醫(yī)學(xué)研究雜志研究天然自身抗體 推薦站內(nèi)點(diǎn)擊率最高的期刊：《醫(yī)學(xué)研究雜志》醫(yī)學(xué)論文發(fā)表 于1972年創(chuàng)刊,為中華人民共和國衛(wèi)生部主管，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院主辦的國家級醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)雜志，月刊。

　　【關(guān)鍵詞】 醫(yī)學(xué)研究雜志,自身抗體,免疫,天然,認(rèn)識論

　　天然自身抗體(NAA)是指在沒有任何抗原主動免疫的情況下,正常機(jī)體產(chǎn)生的至少能與一種自身抗原反應(yīng)的抗體。自 LANDSTEIER 提出正常人血清中存在 NAA 以來,人們對 NAA 的認(rèn)識逐步深入。以往人們認(rèn)為機(jī)體對自身成分的耐受主要緣于個體發(fā)生過程中自身反應(yīng)性克隆的缺失,而忽略了NAA 在免疫調(diào)節(jié)中的重要性。現(xiàn)已明確,正常機(jī)體內(nèi)存在自身反應(yīng)性抗體、B細(xì)胞及自身反應(yīng)性T細(xì)胞,所有自身反應(yīng)性組成部分主要在胚胎期獲得選擇。天然自身抗體就是“生理性自身免疫”或稱“正常自身免疫”的主要組成部分。近年來關(guān)于 NAA 的研究進(jìn)展迅速,特別是對其產(chǎn)生、自身反應(yīng)模式、結(jié)合性、功能及臨床意義等的認(rèn)識不斷更新。本文就近年來的研究進(jìn)展予以回顧。

　　1 NAA存在的普遍性

　　目前, 經(jīng)確認(rèn)的人類自身免疫性疾病有20 多種, 其中的絕大多數(shù)以自身抗體為致病因子; 還有許多其他人類疾病與自身抗體密切相關(guān)[1]。因此, 提到自身抗體, 人們往往將它與疾病相聯(lián)系。人類對 NAA 的認(rèn)識是在與各種自身免疫性疾病作斗爭的過程中形成和發(fā)展的。起初,人們對NAA的存在有質(zhì)疑。PONATH 及 LANDSL?TEINE在陣發(fā)性血紅蛋白尿病人體內(nèi)第一次發(fā)現(xiàn)抗自身紅細(xì)胞的抗體。1938年,DOMESHECK發(fā)現(xiàn)該抗體可引起自身溶血性貧血。隨后在1957年,FRION等在 SLE中發(fā)現(xiàn)了抗核抗體。時(shí)至今日,人們已發(fā)現(xiàn)的 NAA 不下幾十種,從而人們對 NAA 的存在不再發(fā)生懷疑。近20年來的研究表明, 正常人和動物體內(nèi)普遍存在著大量的自身抗體, 即NAA[2]。NAA所識別的自身抗原涉及眾多機(jī)體成分, 有的位于細(xì)胞內(nèi)(如多種細(xì)胞骨架蛋白、組蛋白), 有的位于細(xì)胞膜(如β2微球蛋白), 有的位于細(xì)胞外液(如轉(zhuǎn)鐵蛋白); 從化學(xué)本質(zhì)上區(qū)分, 除蛋白質(zhì)外, 還有核酸(如DNA)等、脂類(膽固醇、磷脂)和多糖。一些細(xì)胞因子和激素也是NAA識別的成分, 甚至免疫系統(tǒng)本身的功能蛋白, 如MHC分子、 T細(xì)胞受體、 CD4、CD8都已證明是NAA識別的對象。NAA本身可以是IgM, 也可以是IgG或IgA。NAA不僅存在于人和小鼠體內(nèi), 也存在于兔、大鼠和魚等動物體內(nèi)。

　　2 NAA 是一種重要的調(diào)節(jié)因子

　　隨著對 NAA 研究的不斷深入,人們發(fā)現(xiàn) NAA 不僅存在于病理情況下,而且廣泛存在于正常生理?xiàng)l件下。既然在正常機(jī)體內(nèi)廣泛存在著 NAA,NAA 一定發(fā)揮著某種生理作用。大量研究表明, NAA具有廣泛的功能和作用。

　　2.1 維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定作用

　　GRABAR[3]很早就發(fā)現(xiàn),NAA 與分解和代謝產(chǎn)物結(jié)合,使之被機(jī)體清除來維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。最近有學(xué)者研究結(jié)果顯示，鼠單克隆 IgM NAA 在病毒感染時(shí)通過與細(xì)胞表面結(jié)合而有調(diào)節(jié)干擾素的作用。人們推測,在生理?xiàng)l件下,NAA在體內(nèi)可能作為調(diào)節(jié)因子發(fā)揮作用。獨(dú)特型?抗獨(dú)特型免疫網(wǎng)絡(luò)學(xué)說的提出對此有一個比較滿意的解釋[4],任何一種 NAA 及其誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體都會形成一個網(wǎng)絡(luò),作為機(jī)體免疫網(wǎng)絡(luò)的一部分,NAA 在其中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用,從而維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定,該網(wǎng)絡(luò)的任何一個環(huán)節(jié)調(diào)節(jié)失控就會發(fā)生相應(yīng)的疾病。

　　2.2 免疫調(diào)節(jié)作用

　　作為正常機(jī)體免疫系統(tǒng)的一部分, NAA對免疫系統(tǒng)具有多重調(diào)節(jié)作用。這首先歸因于NAA通過獨(dú)特型相互作用在NAA內(nèi)部、NAA與其他天然抗體之間、NAA與T細(xì)胞受體之間形成的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。表面攜帶多反應(yīng)性自身抗體的淋巴細(xì)胞可能在抗原提呈中起重要作用。抗IgE NAA可能具有抗過敏作用。COHEN等[5]還提出一個假說, 認(rèn)為NAA可以防止自身免疫性疾病的發(fā)生。

　　2.3 抗感染作用

　　NAA的多反應(yīng)性, 使它們既能與自身抗原結(jié)合,也能與病原微生物結(jié)合, 具有“萬能鑰匙”的性質(zhì)。在特異性抗感染免疫反應(yīng)產(chǎn)生以前, 這一作用尤為重要。實(shí)際上,可以把NAA看作抵抗微生物入侵的第一道防線或第一道免疫屏障。

　　2.4 催化活性

　　已有研究顯示,從免疫的動物和正常人血清純化的IgG組分具有廣泛的蛋白水解活性[6]。

　　2.5 其他作用

　　研究顯示,NAA可能像許多血漿蛋白那樣具有運(yùn)送小分子活性物質(zhì)的作用。還有研究結(jié)果證明,一株被稱為SCH94103的單克隆NAA可以促進(jìn)多發(fā)硬化癥小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)的再髓鞘化,從而促進(jìn)中樞系統(tǒng)的損傷修復(fù)[7]。可以相信, 隨著研究的深入, 還將發(fā)現(xiàn)一些新的功能和作用。

　　3 NAA的理論意義

　　德國免疫學(xué)家PAUL EHRLICH早在約 100 年前就創(chuàng)用“horror autotoxicus”(恐怖的自身毒素)一詞, 強(qiáng)調(diào)自身抗體是有害的。一旦出現(xiàn)將造成可怕后果。NAA 的結(jié)果顯示,一改“自身抗體有害”的傳統(tǒng)觀點(diǎn), 將自身免疫機(jī)制引入 正常的免疫系統(tǒng), 要求人們在免疫學(xué)觀念上實(shí)現(xiàn)由“horror autotoxicus”向“gnothi seauton”(古希臘語,其含意即為know yourself——認(rèn)識你自己)的轉(zhuǎn)變[8]。由NAA和生理狀態(tài)下存在的自身反應(yīng)性T 細(xì)胞組成的生理性自身免疫機(jī)制, 不僅對機(jī)體無害, 而且具有重要的功能。NAA還向經(jīng)典的“克隆選擇學(xué)說”提出了挑戰(zhàn)。BURNET在“克隆選擇學(xué)說”中指出, 能產(chǎn)生自身抗體的細(xì)胞將被機(jī)體視為“禁忌細(xì)胞”而被清除,故在正常機(jī)體內(nèi)不存在自身抗體, 這與NAA大量、普遍存在的事實(shí)相悖。因此，一些研究人員已開始尋找新的、比克隆選擇學(xué)說具有更廣泛適應(yīng)性的免疫學(xué)理論。

　　4 NAA的臨床意義

　　NAA還具有重要的臨床意義。首先, 在一些臨床疾病中,機(jī)體的NAA將發(fā)生質(zhì)和量的變化。感染性疾病 (如瘧疾、 AIDS)往往伴隨NAA水平的普遍上升; 在純合子地中海貧血病人中, IgA NAA水平升高; 在精神分裂癥病人中, 針對肌紅蛋白、微管蛋白的IgM NAA 活性升高, 針對多巴胺的IgM NAA活性則降低, 對其他一些自身抗原的反應(yīng)性則與正常人水平無異。在一些自身免疫性疾病 (如SLE)中,NAA的整體反應(yīng)性模式與正常人的不同。臨床上已經(jīng)證明, 大劑量靜脈輸入正常人免疫球蛋白療法對許多疾病(包括感染、自身免疫性疾病) 具有良好的效果。其機(jī)制可能不是單一的。NAA研究可以為該療法提供部分理論依據(jù), 并有助于該方法的進(jìn)一步完善。討論NAA 的臨床意義必須提到NAA與病理性自身抗體之間的關(guān)系。一方面, NAA的免疫調(diào)節(jié)功能可能有助于防止病理性自身抗體和自身免疫性疾病的發(fā)生; 另一方面, 也有研究表明, 一些NAA可能是病理性自身抗體的前身。

　　5 啟示

　　NAA在方法學(xué)上給免疫學(xué)研究的啟示是, 要注意研究正常、天然狀態(tài)下的免疫系統(tǒng)及其自主活動,而不是只研究面對外來抗原選擇壓力時(shí)的免疫系統(tǒng), 因?yàn)閮煞N情況下免疫系統(tǒng)的行為樣式可能是不同的。對NAA研究的深入是科研工作者運(yùn)用思維能力和思維方法獲得新的認(rèn)識的基本體現(xiàn)。傳統(tǒng)上,人們習(xí)慣于定向思維,用片面的觀點(diǎn)來看待問題。如NAA的作用問題,最初人們發(fā)現(xiàn) NAA存在于自身免疫性疾病,是以一種致病因子來對待的。因此,人們對此充滿了恐懼,對NAA研究僅限于對機(jī)體的損害,從其致病機(jī)制上進(jìn)行研究。而逆向思維則啟發(fā)人們認(rèn)識矛盾的對立面,從對立中把握統(tǒng)一。既然自身免疫病人體內(nèi)存在NAA,可以致病,正常人是否也存在 NAA 并且不引起疾病,于是人們研究發(fā)現(xiàn)在正常機(jī)體內(nèi)的確存在NAA。這就把對 NAA 的研究引向另一方面——NAA的生理調(diào)節(jié)作用,從而修正了以前的認(rèn)識,在新的起點(diǎn)上深入探討 NAA 作用機(jī)制,取得了許多可喜成績,找到了一條正確的途徑。

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