11月22日，武漢大學藥學院教授高帥和原普林斯頓大學教授顏寧共同在Cell(《細胞》)雜志在線發表藥物調控鈣離子通道的最新研究成果。

　　論文題為“Structural basis for the severe adverse interaction of sofosbuvir and amiodarone on L-type Cav channels”(《索非布韋和碘胺酮藥物聯用阻斷L型鈣離子通道引起嚴重不良作用的分子機制》)，通過高分辨冷凍電鏡、結合細胞活性、分子模擬等實驗，揭示了丙肝特效藥索非布韋與抗心律失常藥碘胺酮聯合使用產生嚴重副作用的分子機制，為開發更加安全的丙肝治療藥物奠定了結構基礎，為藥物副作用臨床研究帶來新的啟示。

　　高帥和美國普林斯頓大學博士后姚霞博士為共同第一作者，高帥和顏寧為共同通訊作者。

　　索非布韋作為靶向丙肝病毒NS5B聚合酶的藥物使得丙肝的治愈率達到近乎百分百，碘胺酮為抗心律失常藥物主要通過抑制心臟的離子通道發揮作用。索非布韋與碘胺酮聯合用藥后，發現患者出現嚴重的心律過緩現象，甚至出現一例死亡的病例，深入研究后發現索非布韋或其類似物可以增強碘胺酮對L型鈣離子通道的抑制作用。

　　通過高分辨冷凍電鏡結構發現，碘胺酮主要通過疏水作用結合在鈣離子通道開放窗位點，其叔胺基團指向離子孔與索非布韋的磷酸基團存在靜電相互作用，將索菲布韋穩定在離子孔里面，阻礙鈣離子的通過。

　　此外，研究團隊通過細胞實驗發現索非布韋與碘胺酮存在協同抑制作用，與二氫吡啶類降血壓藥物(尼菲地平等)抑制無協同作用，與心血管藥物維拉帕米存在競爭性抑制作用，并通過結構分析解釋了這兩種心血管藥物不產生類似副作用的原因。更重要的是，團隊通過分子對接技術發現，僅需要改變索非布韋的磷酸手性就可以打破分子之間的相互作用，提高抗丙肝藥物的安全性。

　　這是繼2021年7月Nature、2022年4月Cell Research發表靶向鈣離子通道的鎮痛藥物齊考諾肽，抗暈動癥藥物桂利嗪藥物作用機制以來，高帥在該領域的又一系統性、突破性進展，展現了結構生物學對藥物研發、藥物評價的積極作用，為新型創新藥的研發奠定了重要的結構基礎。

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