脊髓損傷雖然聽(tīng)起來(lái)并不是什么大病，但大家可千萬(wàn)別小看了它，因?yàn)榧顾钃p傷有很大可能會(huì)引起殘疾。在《中國(guó)脊柱脊髓雜志》近期所刊登的一篇文章里：研究脊髓損傷機(jī)制，我們?cè)敿?xì)了解到了關(guān)于脊髓損傷機(jī)制的相關(guān)問(wèn)題。

　　【關(guān)鍵詞】 脊髓損傷,機(jī)制,研究進(jìn)展

　　脊髓損傷(SCI)是導(dǎo)致殘疾的重要原因，每年100萬(wàn)人群中有20～40例的發(fā)生率，給病人和家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)，社會(huì)和精神負(fù)擔(dān)。SCI后引起的功能下降主要由原發(fā)性和繼發(fā)性損傷共同造成。

　　1 原發(fā)性損傷

　　原發(fā)損傷部位的機(jī)械力量直接剪切神經(jīng)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的胞膜，由于灰質(zhì)區(qū)柔軟并富于血管，首先在這些區(qū)域形成出血壞死灶[1]。損傷后組織不均衡移動(dòng)，也會(huì)在中心區(qū)出現(xiàn)出血，并有神經(jīng)細(xì)胞膜和結(jié)締組織的剪切損害[2]。由于脊髓表面組織移動(dòng)相對(duì)較小，硬脊膜附近的軸突常可存活下來(lái)，而灰質(zhì)附近的軸突在SCI后受到嚴(yán)重?fù)p害[3]。因此，隨著脊髓壓縮的持續(xù)，會(huì)發(fā)生特殊的分子和細(xì)胞機(jī)制，進(jìn)一步演化為繼發(fā)性損傷。

　　2 繼發(fā)性損傷

　　原發(fā)損傷盡管可直接造成損傷部位細(xì)胞死亡，但脊髓大的損傷主要源于繼發(fā)性損傷機(jī)制的存在。

　　2.1 壞死 繼發(fā)性損傷機(jī)制引起的壞死波在8h后即不可逆，并可沿原發(fā)損傷區(qū)向上下擴(kuò)展兩個(gè)椎體水平。

　　2.2 梗死 梗死擴(kuò)大了CNS組織的壞死，并顯著損傷神經(jīng)元。原發(fā)性損傷可造成小動(dòng)脈，毛細(xì)血管和小靜脈的損害，從而限制脊髓組織的血流供應(yīng)[3]。繼發(fā)性損傷進(jìn)一步加重了梗死，這些機(jī)制包括血管痙攣、血栓形成和神經(jīng)源性休克，其中神經(jīng)源性休克可造成心動(dòng)過(guò)緩，低血壓，外周阻力降低和心輸出量減少[4]。在細(xì)胞水平，則表現(xiàn)為氧化磷酸化和糖酵解途徑喪失，ATP缺乏致使細(xì)胞膜通透性喪失，溶酶體內(nèi)容物釋放和鈣依賴性自我破壞酶的激活，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

　　2.3 興奮毒性作用 SCI后，由于谷氨酸再攝取障礙，鈣離子依賴性谷氨酸突觸囊泡的胞吐作用以及細(xì)胞裂解致使胞內(nèi)谷氨酸釋放，使得谷氨酸能環(huán)路被放大，胞外谷氨酸濃度持續(xù)上升。大量的胞外谷氨酸過(guò)度刺激它的離子型谷氨酸受體NMDA，AMPA和紅藻氨酸鹽，通過(guò)誘發(fā)興奮毒性波導(dǎo)致細(xì)胞死亡[5]。興奮毒性作用可通過(guò)鈣離子依賴機(jī)制導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡。在這個(gè)機(jī)制中，慢性去極化使鈣離子通過(guò)電壓依賴鈣離子通道向胞內(nèi)大量?jī)?nèi)流，并打開(kāi)NMDA受體通道。鈣離子內(nèi)流可由于胞內(nèi)鈣離子庫(kù)的鈣動(dòng)員和胞膜鈉/鈣逆交換進(jìn)一步被增強(qiáng)，最終激活自身破壞性鈣離子依賴酶，從而引發(fā)細(xì)胞死亡[5]。

　　2.4 再灌注損傷 SCI后的前幾天，再灌注會(huì)加重脊髓組織的損傷。在缺血過(guò)程中，內(nèi)皮細(xì)胞中的黃嘌呤脫氫酶發(fā)生限制性蛋白水解，經(jīng)過(guò)修飾后轉(zhuǎn)變?yōu)辄S嘌呤氧化酶，可把電子轉(zhuǎn)化為分子氧。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞再次暴露于氧時(shí)，會(huì)導(dǎo)致酶反應(yīng)并產(chǎn)生活性氧族(ROS)，進(jìn)一步對(duì)組織造成損傷。ROS可通過(guò)改變CNS細(xì)胞的脂質(zhì)，蛋白或核酸對(duì)CNS的細(xì)胞造成損害。在胞漿和細(xì)胞器的膜上，自由基可通過(guò)攻擊不飽和脂肪酸的雙鏈導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化。這個(gè)脂質(zhì)�沧杂苫�相互作用可產(chǎn)生過(guò)氧化物，進(jìn)一步加重膜損傷。最近研究也發(fā)現(xiàn)ROS介導(dǎo)損害中一個(gè)關(guān)鍵的介質(zhì)是超氧自由基和NO形成的過(guò)氧自由基[6]，在大鼠SCI模型中，過(guò)氧自由基與神經(jīng)元凋亡直接相關(guān)。

　　2.5 凋亡 SCI后，凋亡在繼發(fā)性損傷中起重要作用。凋亡通過(guò)兩個(gè)階段發(fā)揮作用：初始階段，凋亡伴隨著壞死發(fā)生在多種類型細(xì)胞的變性中;在晚期階段，則主要局限于白質(zhì)中包括少突膠質(zhì)細(xì)胞。損傷后6h凋亡起始于損傷中心，此后數(shù)天內(nèi)該區(qū)域的凋亡細(xì)胞穩(wěn)步增加。在1周時(shí)，凋亡數(shù)目開(kāi)始減少，在遠(yuǎn)離原發(fā)損傷部位的凋亡細(xì)胞則增多。凋亡主要由Fas介導(dǎo)，干預(yù)該途徑有潛在療效。SCI后，F(xiàn)as配體主要表達(dá)在小膠質(zhì)細(xì)胞和入侵的淋巴細(xì)胞上，而Fas受體(FasR)主要表達(dá)于少突膠質(zhì)細(xì)胞上[7]。體外用FasR的可溶成分可阻斷SCI中Fas介導(dǎo)的細(xì)胞死亡[8]。

　　2.6 軸突瓦解和華勒變性 SCI后15min，軸突周圍即可出現(xiàn)腫脹，髓鞘板層之間相互遠(yuǎn)離，也可伴有髓鞘的破裂，在24h時(shí)，胞外間隙中可見(jiàn)到軸突成分。隨著時(shí)間的推移，可看到損傷軸突廣泛脫髓鞘和異常中斷的生長(zhǎng)錐。這些軸突變化最終伴有華勒變性，在嚙齒動(dòng)物中持續(xù)數(shù)月，在人類中可持續(xù)數(shù)年[9]。華勒變性從纖維變性開(kāi)始，伴有相關(guān)髓鞘的碎裂。繼而有碎片的聚集，并有巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬碎片[10]。

　　2.7 膠質(zhì)瘢痕 組成膠質(zhì)瘢痕的最早成分來(lái)自髓鞘和少突膠質(zhì)細(xì)胞的碎片，還有在原發(fā)損傷中存活下來(lái)的少突膠質(zhì)細(xì)胞。隨后有小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和遷移(48h)，并伴有血液中巨噬細(xì)胞的侵入。此時(shí)膠質(zhì)瘢痕的細(xì)胞成分可容許軸突再生。與之同時(shí)，來(lái)自CNS表面的腦膜細(xì)胞也遷移入膠質(zhì)瘢痕。不久，脊髓中央管的多分化潛能的前體細(xì)胞也侵入損傷部位。膠質(zhì)瘢痕發(fā)展的終止點(diǎn)是星形膠質(zhì)細(xì)胞的遷移和增殖，星形膠質(zhì)細(xì)胞可滲入原發(fā)損傷形成的空腔中，并最終形成大量的膠質(zhì)瘢痕。

　　2.8 軸突生長(zhǎng)抑制分子 膠質(zhì)瘢痕及周圍的環(huán)境覆蓋有多種促使受損神經(jīng)元的生長(zhǎng)錐崩解的分子。這些分子和膠質(zhì)瘢痕一起形成了抑制軸突再生的分子和機(jī)械屏障。一般來(lái)說(shuō)，SCI后表達(dá)上調(diào)的抑制性分子可分為兩類：(1)髓鞘相關(guān)性抑制分子。(2)膠質(zhì)瘢痕的細(xì)胞成分合成的分子，這些分子要么留在細(xì)胞表面要么被分泌到細(xì)胞外基質(zhì)中。由膠質(zhì)瘢痕的細(xì)胞成分合成的抑制性分子又可分為兩類[11]。第一類只對(duì)神經(jīng)突起起抑制作用，這些分子是蛋白多糖，特點(diǎn)是包含葡萄糖胺聚糖酸(AGAGs)的無(wú)分支重復(fù)雙糖單位。硫酸軟骨素蛋白多糖(CSPGs) 是重要的抑制性蛋白多糖亞族，這個(gè)亞族包括NG2、神經(jīng)多糖、多聚糖、磷多糖，其AGAGs是硫酸軟骨素。第二類抑制性分子對(duì)軸突生長(zhǎng)有抑制和促進(jìn)效應(yīng)。這類分子有黏蛋白(黏蛋白R(shí)，C和X)，許多黏蛋白抑制神經(jīng)突起的生長(zhǎng)。該類成員中還包括在發(fā)育過(guò)程中起軸突導(dǎo)向作用的導(dǎo)素和信號(hào)素[11]，在SCI軸突的再生中起抑制作用。

　　綜上所述，SCI由原發(fā)和繼發(fā)損傷共同引起功能障礙，探討這些機(jī)制對(duì)于促進(jìn)損傷后神經(jīng)再生和功能恢復(fù)有重要意義。

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