2020 年第七次全國人口普查數據表明，我國老齡化率已達 11.23%，老齡化速度快于人口增長速度，人口結構已發生巨大轉變。老齡化帶來的健康問題已成為全球公共衛生領域面臨的重大挑戰。本文將從衰老的表現、原因及預防等方面出發，總結衰老相關重點領域的研究進展。

　　1. 衰老的生物標志物

　　2023 年中國衰老標志物聯合體召開的研討會指出，作為衡量生物體衰老程度的關鍵指標，衰老的生物標志物必須具備三大特征，即系統性、特異性和可用性。系統性指衰老涉及每一個器官，涵蓋多個生物學過程，一個器官的變化可能會引起系統的變化，因此標志物應能夠反映這種隨年齡變化的系統性變化。特異性指衰老是一個異質性的過程，同一個體的不同器官和不同個體衰老速度并不相同，標志物應能捕捉到相關器官的獨特衰老信號，準確指向特定的衰老機制或生理過程。可用性指衰老是一個逐漸發展的過程，相關研究多為縱向研究，因此選擇標志物時應考慮簡便、可靠，利于應用。與會專家提出衰老生物標志物的三個維度，即細胞、器官 / 系統和生物個體，并通過對腦、血管、肝臟等的研究，概括出衰老標志物的六大分類，包括生理學特征、影像學特征、組織學特征、細胞改變、分子改變和體液分泌因子。這些分類涵蓋了從宏觀到微觀、從生理到分子層面的多種變化。

　　細胞衰老的標志物：細胞衰老是一個漸進的過程，表現為細胞周期阻滯。1995 年 Dimri 等偶然發現衰老細胞表達一種 β - 半乳糖苷酶(β -galactosidase，β -Gal)，并提出這種酶可作為一種可能的衰老生物標志物。2013 年 Carnero 指出 DNA 損傷信號、分泌型蛋白和衰老相關 β - 半乳糖苷酶(senescence - associated β - galactosidase;SA - β - Gal)活性的增加，細胞和細胞核形態、異染色質壓實和 DNA 甲基化的變化，蛋白質翻譯后修飾(氧化、糖基化、乙酰化、泛素化等)的變化以及蛋白質降解的變化等可作為細胞衰老標志物。2022 年 Demaria 團隊系統總結出細胞衰老的十大標志物，即表觀遺傳變化、遺傳不穩定、端粒縮短、核體疾病、細胞周期停滯、線粒體功能障礙、蛋白質抑制應激、代謝失調、異常信號通路以及衰老相關分泌表型(senescence - associated secretory phenotype，SASP)。

　　器官 / 系統衰老的標志物：器官 / 系統衰老表現為生理機能減退及疾病易感性增加，常引發多種衰老相關疾病。各器官 / 系統衰老的生物學過程并不同步。Bao 等詳細闡述了人體多種器官 / 系統衰老過程中的生理和分子變化。這些發現從器官 / 系統水平揭示了衰老機制的多維度復雜性。

　　生物個體衰老的標志物：個體的實足年齡是指按出生日期計算的年齡，生物學年齡則是由反映遺傳、營養或行為等方面的衰老生物標志物推算獲得，是一個衡量個體衰老水平的指標，生物年齡增長是個體衰老的表現。Liu 等基于中國人口數據，使用兩種最新的算法 Klemera - Doubal 方法和馬氏距離，開發了兩種復合老齡化指標(KDM 生物學年齡和生理失調)，兩指標對壽命的預測能力均較好。衰老是個復雜的過程，涉及細胞、組織、生物體等多水平的改變，衰老時鐘預測模型作為一個綜合性指標，也可以用于生物學年齡的預測，包括表觀基因組時鐘、轉錄組時鐘、蛋白組時鐘、代謝組時鐘、節律時鐘、長壽時鐘等。研究表明利用多個器官的轉錄組學數據構建的衰老時鐘，對生物學年齡的預測能力較好。

　　2. 衰老相關疾病

　　心血管疾病：衰老是心血管疾病的危險因素之一。楊繼等對 1990 年至 2019 年中國心血管疾病的分析結果顯示，2019 年中國心血管疾病總體發病率隨著年齡升高呈上升趨勢，在 95 歲及以上年齡組達到最高值。Moturi 等指出衰老與動脈粥樣硬化、心肌梗死、房顫、非缺血性心肌病等心血管疾病有關。衰老過程中發生的心肌細胞衰老和重構、活性氧生成增加、慢性低度炎癥加劇會導致心臟功能減退、線粒體功能障礙及血管系統微環境的改變，進而引發心血管疾病。未來需要結合更多臨床數據進一步佐證衰老與心血管疾病的關系。

　　神經退行性疾病：神經退行性疾病是一類以神經系統功能逐漸衰退為特征的病癥。在機體衰老過程中，一方面腦體積縮小、神經遞質水平下降、神經元連接減少等生理性變化會削弱神經系統的功能;另一方面許多病理過程，如基因表達異常、細胞代謝轉變以及免疫炎癥加劇等，也加劇了神經系統功能的衰退。衰老引發的神經炎癥被認為是驅動阿爾茨海默病發生和進展的關鍵因素之一，持續的神經炎癥會促進神經退行性變化，導致記憶力喪失、認知障礙等結局。目前，類腦器官研究打破了在神經退行性疾病研究中使用傳統動物或細胞模型的局限性，為衰老與神經退行性疾病的相關研究開辟了新途徑，但仍面臨成熟度受限、高度異質性等挑戰。

　　自身免疫性疾病：近期研究表明，諸如風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、強直性脊柱炎、巨細胞動脈炎等自身免疫性疾病與年齡增長關系密切。SASP 能夠激活 T 細胞和 B 細胞，從而加劇自身免疫反應的發生。免疫系統的老化也會導致免疫功能異常，Liu 等發現衰老的 T 細胞、B 細胞、NK 細胞等免疫細胞功能會減弱或失調，從而增加了老年人自身免疫性疾病的易感性。然而由于自身免疫性疾病機制復雜以及實驗技術不足，目前衰老與自身免疫性疾病的相關研究較少。

　　其他疾病：隨著人口老齡化的加速，糖尿病、白內障、骨質疏松、骨骼肌減少等老年常見疾病患病率快速上升。當前學術界認為，2 型糖尿病的病理機制與衰老過程存在諸多交集，包括但不限于非感染性炎癥反應的加劇、生物大分子損傷的累積以及干細胞功能的減退。衰老的骨髓間充質干細胞導致的骨質生成不足以及 SASP 導致的破骨細胞增加是骨質疏松的主要原因。雖然部分疾病的研究方法較為成熟，但目前的研究結果尚不能滿足臨床治療的需求。

　　3. 衰老影響因素

　　遺傳因素：Kaplanis 等對數百萬個家系進行了分析，估計的長壽遺傳力為 16%。Melzer 等估計了常見年齡相關疾病的遺傳力，髖關節骨關節炎為 68%，阿爾茨海默病為 58% - 79%，心血管疾病為 45% - 69%。早衰癥是一類罕見的人類遺傳性疾病，以兒童早衰癥(Hutchinson - Gilford progeria syndrome，HGPS)為主，主要由編碼 A 型核纖層蛋白相關基因突變所致，患者具有單一、明顯的遺傳缺陷，表現為發病早、衰老癥狀嚴重和受影響的組織范圍廣。

　　環境因素：持續長期的環境暴露會導致炎癥和疾病，同樣也會導致衰老。首先，環境污染中的有害物質，如空氣中的 PM2.5、PM10、煙塵、二手煙、粉塵以及職業接觸中的殺蟲劑和其他化學物質，會加速免疫系統的老化，進而推動機體系統性老化。其次，環境污染還包括噪聲、電離輻射、紅外線、紫外線、激光等物理性因素，這些因素也會對人體的衰老產生影響。比如紫外線輻射會損傷 DNA，進而引起基因表達改變導致細胞受損，加速機體老化。

　　社會心理因素：經濟、文化等社會因素在衰老進程中也發揮了重要作用。呂維善等指出期望壽命的提高與經濟發展和醫療水平的提高密切相關，生活方式和風俗文化等對期望壽命有直接影響。心理因素在衰老過程中也扮演著重要作用。張朗朗等從心理學的角度闡述壓力如何通過作用于 DNA 損傷、活性氧釋放增加、炎癥累積、端粒縮短以及激素水平變化等多個層面導致衰老。生活方式如鍛煉、飲食、作息習慣等影響衰老。有研究指出，適度運動、限制熱量攝入、營養飲食等健康的生活方式能有效延緩衰老;而不健康的行為習慣能加速衰老進程，如睡眠不足導致認知能力下降。

　　醫療干預：目前衰老的干預策略主要涉及藥物、基因和干細胞。現有延緩衰老的治療方法有擬態療法和衰老細胞裂解法。前者主要通過抑制 SASP 延緩衰老，包括二甲雙胍、雷帕霉素、白藜蘆醇等，但通常需要長期持續用藥;后者延緩衰老的機制主要是選擇性誘導衰老細胞凋亡，如槲皮素可清除衰老血管平滑肌和內皮細胞。此外，有研究發現通過補充 NAD + 前體來維持正常代謝并促進 DNA 修復可以使老年小鼠體內的肌肉干細胞恢復活力，并延長小鼠的壽命。劉光慧團隊提出調控 DNA 甲基化、組蛋白修飾、RNA 修飾和非編碼 RNA 修飾來影響基因和蛋白的表達，可以影響細胞和器官系統水平的衰老。隨著年齡的增長，干細胞逐漸減少或功能減退，機體產生衰老表象，因此，補充干細胞也是一種潛在的延緩衰老的方法。脂肪干細胞可以分泌細胞因子促進造血紅細胞更新，也可以分泌胞外膜泡調節造血紅細胞的衰老和凋亡。Golpanian 等發現通過靜脈輸注同種異體人間充質干細胞治療老年虛弱患者具有良好的安全性和耐受性。干細胞抗衰老具有巨大的應用潛力。

　　4. 展望

　　衰老及衰老相關疾病將對國家和社會帶來一系列負面影響，需要采取三級預防措施進行控制。一級預防即通過大力發展社會經濟文化、優生優育、改善環境、轉變生活方式等各類健康促進措施，減少衰老的危險因素，延緩衰老進程。二級預防即早期進行衰老和衰老相關疾病及其發生風險的評估，及時采取治療和干預措施。三級預防即對衰老相關人群進行治療、康復和幫扶，延緩衰老及相關疾病進展，實現健康老齡化。

　　《“健康中國 2030” 規劃綱要》提出要加強老年常見病、慢性病的健康指導和綜合干預，推進老年醫療衛生服務體系建設，推動醫療衛生服務延伸至社區、家庭。推動健康老齡化是實現社會和諧、經濟可持續發展的關鍵環節。2022 年 2 月，國家衛生健康委員會等 15 部門聯合印發的《“十四五” 健康老齡化規劃》指出，要加強老年健康科學研究，加強衰老機制的基礎性研究，加強老年慢性病和共病診療技術等相關研究。未來可以借助現代生物學的新模型系統和新興工具，從健康老齡化的角度出發推動抗衰老技術的創新和轉化應用，使之從單一治療轉向整體系統性干預，從而預防和治療衰老相關疾病，推動國家衛生健康共同體的構建和健康老齡化的實現。

段曉冉;葛亞豪;魏雨婕;解奇偉;王彭彭;關思怡;王 威,鄭州大學第一附屬醫院;鄭州大學公共衛生學院;鄭州大學第一臨床醫學院,202406