一、引言

　　在聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療時(shí)代，艾滋病相關(guān)的機(jī)會(huì)性感染已得到有效控制，惡性腫瘤已成為人類(lèi)免疫缺陷病毒 (HIV) 感染者死亡的主要原因，其中 HIV 感染相關(guān)淋巴瘤 (HAL) 已成為美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家 HIV 感染者中最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一｡目前，針對(duì) HAL 的治療方案已經(jīng)取得了一些進(jìn)展，包括化療､單克隆抗體治療和干細(xì)胞移植等｡然而復(fù)發(fā)難治 HAL 病例的治療仍然充滿挑戰(zhàn)｡本文基于我國(guó)臨床實(shí)踐，同時(shí)結(jié)合國(guó)內(nèi)外最新研究，聚焦 HAL 預(yù)后評(píng)估及治療方面的最新進(jìn)展，以及該領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)和需求，旨在探索更科學(xué)規(guī)范的方法來(lái)管理 HAL 患者｡即使接受規(guī)范的聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療 (cART),HIV 感染者中 HAL 發(fā)生率仍高達(dá) 35% 左右。

　　二、HAL 的臨床特征及分類(lèi)

　　2.1 HAL 的臨床特征

　　HAL 人群較普通非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 人群更為年輕，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜，具有侵襲性高､腫瘤負(fù)荷大､結(jié)外病變頻發(fā)､病變部位不典型等特點(diǎn)｡HAL 常以無(wú)痛性進(jìn)行性增大的腫塊為典型的癥狀，除頸部､腋窩及腹股溝淋巴結(jié)等常見(jiàn)發(fā)病部位外，部分首發(fā)于乳腺､口腔､頜面部等罕見(jiàn)部位｡HAL 患者的主要病理生理特征是持續(xù)病毒血癥和深度免疫抑制，診斷時(shí) HAL 患者的中位 CD4⁺T 細(xì)胞計(jì)數(shù)常較低 ，相較于普通 NHL,HAL 與 MYC 基因突變､BCL-6 重排､Ki-67 指數(shù) > 80% 相關(guān)，侵襲性強(qiáng)，臨床預(yù)后不佳。

　　2.2 HAL 的病理分型

　　HAL 包括多個(gè)高度異質(zhì)的亞型｡最常見(jiàn)的彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤 (DLBCL) 約占所有 HAL 患者的 45%｡我國(guó)多中心回顧性研究分析發(fā)現(xiàn)，HAL 患者中 HIV 相關(guān) DLBCL 占 HAL 的 67.1%, 比例明顯高于歐美地區(qū)｡在 HIV 感染者中，伯基特淋巴瘤 (BL) 發(fā)病率也明顯增加，成為 HAL 第二常見(jiàn)的病理亞型，占 25% - 40%｡原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤 (PCNSL) 這一具有高度侵襲性的罕見(jiàn)腫瘤在 HAL 中占比也高達(dá) 12% - 15%｡HIV 相關(guān)漿母細(xì)胞淋巴瘤 (PBL)､外周 T 細(xì)胞淋巴瘤 (PTCL) 和自然殺傷 / T 細(xì)胞淋巴瘤 (NK/TCL) 等 NHL 的罕見(jiàn)病理類(lèi)型，在 HIV 感染者中僅有少量病例報(bào)道。

　　三、HAL 的預(yù)后與評(píng)估

　　HAL 患者是高度異質(zhì)的群體，對(duì)其進(jìn)行分型和預(yù)后評(píng)估能為制訂個(gè)體化治療方案提供依據(jù)，對(duì)于優(yōu)化患者治療方案､提升生存質(zhì)量和預(yù)后具有重要意義｡雖然國(guó)際預(yù)后指數(shù) (IPI) 評(píng)分是一種被廣泛應(yīng)用于 NHL 患者的預(yù)后評(píng)估工具，但由于 HAL 具有高度異質(zhì)的遺傳特征及區(qū)別于一般 NHL 的臨床特征，IPI 評(píng)分評(píng)估 HAL 人群的預(yù)后具有局限性，急需尋找準(zhǔn)確､可靠和可及的新型預(yù)后指標(biāo)｡ CD4⁺T/CD8⁺T、HIV 病毒載量、淋巴細(xì)胞 / 單核細(xì)胞、β₂ - 微球蛋白、血紅蛋白與紅細(xì)胞分布寬度的比值 (Hb/RDW) 等指標(biāo)，聯(lián)合 IPI 評(píng)分后，均不同程度地提高了 IPI 預(yù)后模型的準(zhǔn)確率。

　　在 HAL 中，除了分子標(biāo)記物外，還有其他因素可能影響患者的預(yù)后，例如免疫狀態(tài)､微環(huán)境因素等，這些因素的綜合考慮將有助于建立更準(zhǔn)確的預(yù)后模型｡因此，未來(lái)的研究應(yīng)該著重于探索這些因素，并將其納入 HAL 預(yù)后評(píng)估的綜合模型中，以提高對(duì) HAL 患者預(yù)后評(píng)估的準(zhǔn)確性和個(gè)體化治療水平。

　　四、HAL 的治療

　　4.1 cART: 早期､聯(lián)合､規(guī)范

　　cART 是指通過(guò) 3 種或 3 種以上的抗病毒藥物聯(lián)合使用來(lái)治療艾滋病的療法｡化療聯(lián)合 cART 的應(yīng)用使 HAL 患者的預(yù)后有了明顯的改善｡研究表明，cART 的使用會(huì)降低 HAL 患者的 Ki-67 指數(shù)，并且通過(guò)影響工程化 T 細(xì)胞受體 (TCR) 克隆性增強(qiáng) T 細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷作用，因此盡早使用 cART 對(duì)控制 HIV 感染和腫瘤進(jìn)展具有重要意義｡值得注意的是，抗病毒藥物與部分化療藥物存在藥物間相互作用，可能誘發(fā)不良反應(yīng)或者降低療效｡比如，化療藥物長(zhǎng)春新堿與 cART 治療藥物替諾福韋、阿扎那韋之間可能存在藥物相互作用，易導(dǎo)致嚴(yán)重低鉀血癥、近端腎小管功能障礙及神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)｡因此，與化療藥物聯(lián)用時(shí)推薦選用二代非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 (NNRTIs) 加整合酶抑制劑為基礎(chǔ)的 cART 方案。

　　4.2 化療：高強(qiáng)度､短療程､中樞預(yù)防

　　HAL 的治療方案包括化療､單克隆抗體和干細(xì)胞移植等｡不同亞型的 HAL 化療方案有所不同，包括 R-EPOCH (利妥昔單抗 + 依托泊苷 + 潑尼松 + 長(zhǎng)春新堿 + 環(huán)磷酰胺 + 阿霉素)、RCHOP (利妥昔單抗 + 環(huán)磷酰胺 + 多柔比星 + 長(zhǎng)春新堿 + 潑尼松)、CODOX-M/IVAC (環(huán)磷酰胺 + 長(zhǎng)春新堿 + 多柔比星 + 地塞米松 + 甲氨蝶呤;異環(huán)磷酰胺 + 依托泊苷 + 阿糖胞苷 + 環(huán)磷酰胺) 等。總體而言，在進(jìn)行規(guī)范的治療后，HAL 治療效果不劣于 HIV 陰性淋巴瘤患者。

　　在 HIV 相關(guān) DLBCL 中，短療程 (4 - 6 周期) 的 R+EPOCH 方案及短療程的 R2 (雙倍劑量的利妥昔單抗)-EPOCH 與調(diào)整劑量的 R+DA-EPOCH 方案的生存獲益相當(dāng) (5 年無(wú)進(jìn)展生存率：64.3%;5 年總生存率：71.8%), 且不易引發(fā)骨髓抑制｡既往的研究表明，HIV 相關(guān)原發(fā)性滲出性淋巴瘤 (PEL) 患者對(duì) CHOP 方案的完全緩解 (CR) 率只有 10%, 而對(duì)甲氨蝶呤、ACVBP (阿霉素 + 環(huán)磷酰胺 + 長(zhǎng)春地辛 + 博來(lái)霉素 + 潑尼松) 等強(qiáng)化治療方案的 CR 率為 14.3%, 提示與 CHOP 方案相比，強(qiáng)化療方案可能對(duì) PEL 患者更有效｡在成人 HIV 相關(guān) BL 中，采用 R-CyBorD (利妥昔單抗 + 環(huán)磷酰胺 + 硼替佐米 + 地塞米松) 的間歇低劑量化療方案，部分緩解 (PR) 率達(dá) 78%, 治療相關(guān)死亡率為 6%, 治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為 6%｡考慮到體弱和老年患者對(duì)高強(qiáng)度化療的耐受性較差，減低劑量化療作為一種有效而相對(duì)溫和的備選治療策略，在體弱和老年 HAL 患者中具有一定的治療潛力｡兒童 HIV 相關(guān) BL 患者在接受 12 個(gè)周期的間歇低劑量 CHOP 化療后完全緩解，且用藥過(guò)程中患兒各項(xiàng)生化指標(biāo)均正常，未出現(xiàn)治療相關(guān)不良反應(yīng)。

　　以上研究表明，高強(qiáng)度､短療程的化療方案或許是一種更加安全和有效的選擇｡這種方案既可以在短時(shí)間抑制疾病并達(dá)到深度緩解，又減少了患者治療相關(guān)死亡及不良事件的發(fā)生率，能夠較好地平衡療效和患者的耐受性。

　　HAL 較普通 NHL 更容易受到中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 侵犯，因此 NCCN 指南推薦所有初診患者行 4 - 6 次 3 藥 (阿糖胞苷 50mg + 甲氨蝶呤 12.5mg + 地塞米松 5mg) 鞘內(nèi)注射和 / 或 1 - 2 次大劑量甲氨蝶呤 (HD-MTX.3.5g/m²) 治療｡據(jù)報(bào)道相關(guān) BL 的 CNS 侵犯率為 30% - 36%, 明顯高于一般 BL (15.4% - 16%)｡劑量減少的 CODOX-M/IVAC-R 方案聯(lián)用鞘內(nèi)化療，也可降低 3 - 4 級(jí)毒性反應(yīng)發(fā)生率至 79%,1 年無(wú)進(jìn)展生存 (PFS) 率為 69%,CR 率為 72%,2 年總生存 (OS) 率為 69%｡總體而言，在 HIV 相關(guān)的 BL 治療中，R-CODOX-M/IVAC 方案，以及劑量減少的 CODOX-M/IVAC-R 方案聯(lián)用鞘內(nèi)化療都是有效的治療策略，能在可接受的毒性水平下提高患者的生存率。

　　4.3 造血干細(xì)胞移植：一線鞏固､二線治療

　　相較于免疫正常人群，HAL 患者侵襲性淋巴瘤更易復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為 10% - 15%｡自體造血干細(xì)胞移植 (AHSCT) 是 HAL 的二線治療策略｡在復(fù)發(fā)難治的 HIV 相關(guān) BL 的二線治療中，AHSCT 療效確切，患者 3 年 PFS 率、OS 率分別可達(dá) 63%、66%｡在小樣本的前瞻性臨床研究中，復(fù)發(fā) / 難治性 HAL 患者在 24.8 個(gè)月的中位隨訪中，1 年和 2 年 OS 率分別為 87.3% 和 82.0%,2 年 PFS 率為 79.8%, 提示 HIV 感染并非移植的禁忌證，反而可以幫助 HIV 相關(guān) DLBCL 患者快速獲得免疫重建｡此外由于 HIV 相關(guān) DLBCL 相較于非 HIV 人群的高侵襲性，將自體造血干細(xì)胞移植作為高危患者的一線鞏固治療值得探索。

　　異基因造血干細(xì)胞移植 (Allo-HSCT) 也是極具潛力的 HAL 治療方案｡攜帶 CCR5Δ32 基因缺失供者的 Allo-HSCT 已成功治愈了 7 例與 HIV 相關(guān)的血液腫瘤｡在 HAL 中 Allo-HSCT 1 年 OS 率為 56.6%, 使用減低劑量預(yù)處理 (RIC) 作為預(yù)處理方案與更高的生存率相關(guān)｡在移植后，有 59.3% 的病例發(fā)生了急性移植物抗宿主病 (GVHD), 其中 37.5% 為 Ⅱ 級(jí)，6.2% 為 Ⅲ 級(jí)，沒(méi)有報(bào)告 Ⅳ 級(jí) GVHD｡在長(zhǎng)期隨訪中，有 24 例患者在 CR 狀態(tài)下存活，25 例死亡，其中 60% 的死亡與復(fù)發(fā)有關(guān)，12% 與感染有關(guān)，8% 與 GVHD 有關(guān)，提示 Allo-HSCT 在治療 HAL 方面顯示出一定的療效，但仍然存在一些挑戰(zhàn)，特別是與 GVHD 和其他并發(fā)癥相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。

　　4.4 免疫治療：低毒､高效

　　4.4.1 單克隆抗體

　　利妥昔單抗聯(lián)合 CHOP 或 EPOCH 方案可提高 HAL 患者生存獲益，5 年 PFS 率高達(dá) 87.8%, 并且死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 50%｡但在使用利妥昔單抗時(shí)，需要檢測(cè)患者 CD4⁺T 細(xì)胞計(jì)數(shù)，有研究表明在 CD4⁺T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù) < 50 個(gè) /μL 人群中使用利妥昔單抗會(huì)進(jìn)一步增加感染相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn);且利妥昔單抗的使用還可能導(dǎo)致肝炎病毒再激活，對(duì)于高危人群需要預(yù)防性抗肝炎病毒治療，低危人群則需長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)肝炎病毒 DNA 載量。

　　另外，雖然 HIV 相關(guān) PEL 常為 CD20 陰性但 NCCN 指南仍推薦使用利妥昔單抗，一方面是因?yàn)榇蠖鄶?shù) PEL 患者同時(shí)患有多中心 Castleman 病 (MCD), 而利妥昔單抗是 MCD 的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物;另一方面是因?yàn)槔孜魡慰箍砂邢蚯宄ㄎ鞑ㄈ饬鱿嚓P(guān)皰疹病毒感染的 B 細(xì)胞庫(kù)，減少驅(qū)動(dòng) PEL 自然進(jìn)程的炎癥因子的釋放｡因此，對(duì) HIV 相關(guān) PEL 的一線治療方案推薦使用利妥昔單抗｡但在使用利妥昔單抗時(shí)需要警惕卡波西肉瘤的發(fā)生發(fā)展｡由于 PBL 表面高表達(dá) CD38, 也有學(xué)者嘗試將 CD38 單抗達(dá)雷妥尤單抗 (Daratumumab) 應(yīng)用于 PBL｡據(jù)報(bào)道，HIV 相關(guān) PBL 患者在接受 6 周期的 Daratumumab 聯(lián)合 EPOCH 后達(dá)到了 CR, 并且持續(xù)了 17 個(gè)月，提示 CD38 單抗聯(lián)合 EPOCH 方案對(duì) HIV 相關(guān) PBL 具有潛在療效。

　　4.4.2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

　　程序性死亡受體 1 (PD-1) 抑制劑阻斷 PD-1 和配體 PD-L1 之間的相互作用，作為二線治療不僅能靶向 HIV 相關(guān)腫瘤表面高表達(dá)的 PD-1, 還可以促進(jìn)機(jī)體免疫重建｡根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的回顧性研究結(jié)果，單獨(dú)使用 PD-1 抑制劑帕博利珠單抗 (Pembrolizumab) 治療的 4 例 HIV 相關(guān) DLBCL 患者中，1/2 的患者在接受 6 周期治療后達(dá)到 PR,1/4 的患者在接受 7 周期治療后疾病穩(wěn)定 (SD),1/4 的患者在接受 3 周期治療后因骨髓浸潤(rùn)而死亡｡這項(xiàng)研究初步證明了 Pembrolizumab 在復(fù)發(fā)難治性 HIV 相關(guān) DLBCL 患者中的安全性。

　　4.4.3 嵌合抗原受體 T 細(xì)胞 (CAR-T) 治療

　　CAR-T 療法可通過(guò)對(duì) T 細(xì)胞進(jìn)行基因修飾和改造，使其能夠識(shí)別并靶向結(jié)合腫瘤細(xì)胞表達(dá)的特定抗原，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)靶細(xì)胞的清除，目前已被批準(zhǔn)用于治療二線及以上復(fù)發(fā)難治性 B 細(xì)胞淋巴瘤｡但對(duì)于 HAL, 目前的數(shù)據(jù)集中于病例報(bào)道，因?yàn)?HIV 感染者并未被納入關(guān)鍵試驗(yàn)｡截至目前，共有 6 例接受 CD19 CAR-T 治療的 HAL 患者的病例報(bào)道｡其中 3 例患者達(dá) CR,1 例患者達(dá) PR｡盡管有 4 例患者出現(xiàn)了細(xì)胞因子釋放綜合征 (CRS) 或 3 - 4 級(jí)的免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征 (ICAN), 但程度相對(duì)較輕｡這一結(jié)果表明 CAR-T 細(xì)胞療法在 HAL 患者中可能具有一定療效，但在治療過(guò)程中仍需注意免疫相關(guān)的不良反應(yīng)｡隨著研究的進(jìn)展，更多的數(shù)據(jù)將有助于評(píng)估 CAR-T 療法在治療 HAL 中的長(zhǎng)期效果和安全性。

　　4.5 靶向治療：抗腫瘤､清除 HIV 儲(chǔ)存庫(kù)

　　抗體藥物偶聯(lián)藥物 (ADC) 維布妥昔單抗 (BV) 由抗 CD30 單克隆抗體和細(xì)胞毒性藥物組成，既能有效控制淋巴瘤，還能控制 HIV 感染｡BV 靶向清除 HIV 的機(jī)制可能是基于抑制性微環(huán)境中 HIV 潛伏感染的 CD4⁺T 細(xì)胞常過(guò)表達(dá)，體外試驗(yàn)已證明可明顯降低外周血單核細(xì)胞的 HIV-1 的病毒載量，可能對(duì)清除潛伏 HIV 感染具有積極作用｡個(gè)案報(bào)道中 HIV 相關(guān) PEL 患者在接受 6 個(gè)療程包含 BV 的 cART 后達(dá) CR,17 個(gè)療程后 CD4 T 細(xì)胞計(jì)數(shù)增至 448 個(gè) /μL 且 HIV 病毒載量降至低于檢測(cè)限｡但由于 BV 無(wú)法透過(guò)血腦屏障，患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)并未降低，因此在使用 BV 時(shí)需啟動(dòng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防｡組蛋白脫乙酰酶抑制劑沃里諾司特 (VOR) 不僅能增強(qiáng) CD20 單抗和細(xì)胞毒性化療藥物的抗腫瘤作用，還可誘導(dǎo) EB 病毒陽(yáng)性或人類(lèi)皰疹病毒 - 8 (HHV-8) 陽(yáng)性腫瘤的病毒溶解，有助于清除 HIV 儲(chǔ)存庫(kù)｡雖然既往研究表明 VOR+R-EPOCH 在初診的 HIV 相關(guān) DLBCL 中安全有效，然而在更大規(guī)模的研究中，VOR 并未展現(xiàn)出明顯的療效優(yōu)勢(shì)，而且伴隨著更多的不良事件。

　　五、總結(jié)與展望

　　HAL 在 HIV 感染者中的發(fā)病率明顯增加，其侵襲性強(qiáng)､進(jìn)展迅速，是 HIV 感染者死亡率增加的主要原因｡病毒學(xué)､生化､病理､基因等相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)與 HAL 患者的預(yù)后密切相關(guān)，將這些指標(biāo)與 IPI 評(píng)分結(jié)合有利于篩選出高風(fēng)險(xiǎn)､預(yù)后差的患者，為制訂個(gè)性化治療方案提供了依據(jù)｡但 HAL 病例數(shù)較少，且受地域､經(jīng)濟(jì)因素､地方醫(yī)療水平差異的影響，如何篩選出準(zhǔn)確可靠的生物學(xué)指標(biāo)并建立有效的多參數(shù) HAL 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型仍需進(jìn)一步探索。

　　接受規(guī)范的 cART 后 HAL 患者生存獲益與 NHL 相當(dāng)｡但在治療過(guò)程中，仍需要注意藥物間相互作用､CNS 是否受累，以及患者的免疫重建狀況｡由于 HAL 較一般 NHL 更易復(fù)發(fā)，且 HAL 人群免疫低下，存在多種合并癥，因而復(fù)發(fā)難治性及老年､虛弱人群的 HAL 是治療的難點(diǎn)｡免疫治療和靶向治療是治療 HAL 的新方向，部分藥物在抗腫瘤的同時(shí)還能減少 HIV 儲(chǔ)存庫(kù)｡但由于這些研究納入的樣本量較少，還需通過(guò)前瞻性､多中心､多病例的隊(duì)列研究進(jìn)行驗(yàn)證｡此外，由于 HAL 細(xì)胞模型及動(dòng)物模型建立困難，HAL 的基礎(chǔ)研究進(jìn)展緩慢，HAL 的遺傳特征､免疫微環(huán)境狀況等都未被完全認(rèn)識(shí)，限制了對(duì)其治療機(jī)制的深入理解及針對(duì)性治療方法的開(kāi)發(fā)｡開(kāi)展多中心､大樣本的臨床實(shí)驗(yàn)､爭(zhēng)取跨學(xué)科合作及加大 HAL 基礎(chǔ)研究投入是解決這一問(wèn)題的關(guān)鍵。

劉 怡;劉 耀,重慶大學(xué)醫(yī)學(xué)院;重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院,202501