早產兒視網膜病以往稱之為晶狀體后纖維增生癥 (retrolental fibroplasia)。1942 年由 Terry 首先報道，本病的顯著特點是晶狀體后有白色纖維組織增生故得此名。1984 年被正式命名為早產兒視網膜病 (ROP)。ROP 是視網膜血管發育異常的雙側眼病，表現為視網膜缺血、新生血管形成、增生性視網膜病變，最后導致視網膜瘢痕、玻璃體出血、甚至視網膜脫離。

　　一、發病機制

　　在胚胎早期視網膜沒有血管，由玻璃體動脈供應營養。胎齡 4 個月時視網膜血管由視盤開始發育，逐漸向周邊發展。胎齡 8 個月時血管發育到達鼻側周邊部分，直至胎兒足月，視網膜顳側血管才發育成熟。因此，早產嬰兒其周邊視網膜血管尚未發育，存在著血管未發育區域。這是早產兒視網膜病的發病基礎。早產兒胎齡越小，視網膜血管發育越不成熟。

　　血管內皮生長因子 (VEGF)：目前認為高濃度氧療時，動脈血氧分壓超過正常，未成熟的視網膜血管由于沒有基質和外層細胞的支持，血管強烈收縮無灌注，幾分鐘后完全閉鎖，不會重新開放。視網膜血管收縮使周邊視網膜的無血管區形成低氧狀態，釋放體液因子包括促進血管形成，從而導致新生血管產生。而 Pierce 等研究發現，高氧狀態能使 VEGF 的表達下降，正因為 VEGF 的表達下降，從而有潛在的防止血管增生的作用。但是回到正常氧濃度環境中，未血管化的視網膜相對缺氧，又導致了 VEGF 大量產生，形成新生血管甚至出血和滲出。

　　氧自由基：隨著分子生物學的迅速發展，“氧自由基損傷” 已被多數人接受，在缺氧或過度給氧的狀態下，產生過多的氧自由基團，導致反應性氧化產物過多而發生氧化損傷。

　　其他細胞因子：除了活性氧 - 抗氧化系統，還有多種細胞因子、一氧化氮 (NO)、黏附因子等參與高氧損傷機制。Ghiso 等在人視網膜神經上皮細胞的試驗中證實，NO 抑制缺氧誘導 VEGF 基因表達，并呈劑量依賴型和時間相關性，提示 NO 在 ROP 的發病中可能起到一定作用。Lashkari 等檢測 ROP 患兒視網膜下液肝細胞生長因子 (HGF) 的含量以及晶體后纖維膜上相應受體的表達，發現 ROP 5 期患兒的 HGF 含量較對照組明顯升高，并且在纖維膜上檢測到其受體。

　　梭形細胞學說：周邊視網膜無血管區存在著原始梭形細胞，它們是視網膜毛細血管的前身，在子宮內低氧環境下，梭形細胞增殖成條索塊，條索塊進一步管道化形成毛細血管。當早產兒突然暴露于高氧環境時，梭形細胞受損，刺激血管增生，先是視網膜內層發生新生血管，血管逐漸從視網膜內長到視網膜表面，進而延伸至玻璃體中。新生血管都伴有纖維組織，纖維血管膜沿玻璃體前面生長，在晶體后方形成晶體后纖維膜，膜的收縮將周邊視網膜拉向眼球中心，重則引起視網膜脫離。

　　盡管有以上學說，但 ROP 的發病機制目前仍尚未完全明了，需要進一步研究和探討。

　　二、病因學研究

　　孕周和出生體重：早產、低出生體重已被認為是 ROP 的主要危險因素。在美國多中心研究所的一項研究中，出生體重低于 1000g 的早產兒中有 81.6% 發生，體重在 1000~1250g 的早產兒中有 46.9% 發生視網膜功能紊亂。胎齡越小，情況就越嚴重。意大利 ROP 研究小組的研究結果顯示，胎齡越小，體重越輕，的發病率就越高。Rekha 等在對 100 例早產兒進行 ROP 的前瞻性研究中發現，出生體重 < 1500g 的早產兒的發病率為 47.3%，而 < 1000g 的早產兒可高達 73.3%，胎齡為 28~29、~31、~33 周的早產兒 ROP 的發病率分別是 83%、60%、50%。胎齡和出生體重與 ROP 的發生成負相關。廖瑞端等通過對早產兒閃光視網膜電圖的檢測發現，胎齡與視網膜電圖的 b 波振幅呈正相關，而低體重兒的視桿反應、最大反應和視錐反應 b 波振幅均低于正常體重兒，說明早產低體重會影響出生后視網膜的發育。

　　氧濃度、通氣方式和吸氧時間：早產低體重兒由于呼吸系統發育不成熟，通氣和換氣功能障礙，生后給予一定量的氧氣吸入才能提高血氧濃度，減少腦缺氧，維持生命，但吸氧卻導致 ROP 發生率的上升。

　　吸氧濃度與 ROP 的發生呈正相關。吸氧濃度每增加，的發生率增加 7.8%。吸入氧濃度在 60% 以上比 40% 以下發生 ROP 危險高 2.29 倍。另外，對 ROP 患兒的危險因素分析中發現，通氣方式與 ROP 形成也有關系。

　　應用面罩或頭罩給氧的患兒發生 ROP 的可能性較小，而持續正壓給氧 (CPAP) 或機械通氣易導致 ROP 的發生，這是因為 CPAP 給氧或機械通氣氧濃度較高的緣故。因此，對于接受 40% 以上氧濃度治療的早產低體重兒應警惕視網膜病的發生。

　　吸氧時間與 ROP 的發生同樣呈正相關。周宇芳的研究發現，吸氧時間 > 14d 比吸氧時間 < 7d ROP 發生危險性大 1.53 倍。

　　氧分壓：目前認為氧分壓的波動會導致 ROP 的發生。Askie 等的研究發現，動脈血氧分壓 (PaO2) 波動越大 (尤其是生后第 1 周內)，發生率越高，程度越重。血氧濃度的突然降低比逐漸降低更易發生 ROP。

　　遺傳因素：在有些沒有吸過氧的早產兒當中，也有部分發生 ROP。在 20 世紀 90 年代就有人做了有關遺傳的觀察，他們發現不同種族人群中 ROP 的發病率不同。非洲和南美的黑人比白種人的發病率低;阿拉斯加本土人的發病率比非本土人要低。表明遺傳、社會經濟和飲食等多方面因素參與了 ROP 的發病。

　　Norrie 病基因研究為 ROP 的研究提供了參考。Shastry 等的研究發現，例重度 ROP 患兒有 4 例患兒家長有 Norrie 病基因的第三外顯子突變;在 100 例進展期 ROP 患兒中有 2 例患兒的 Norrie 病基因的第一外顯子 CT 重復片段有插入或缺失現象。Hiraoka 等指出，病的基因突變與進展期 ROP 的 3% 有關聯。Haider 等對 Shastry 證明有基因突變的早產兒的觀察發現，那些突變的基因與進展期 ROP 沒有關聯。是否有其他的基因與 ROP 的發病有關，有待進一步研究。

　　ROP 發生還存在性別差異，有研究報道男性的發病率是女性的 2 倍。

　　其他可能因素：

　　微量元素：人體中的微量元素參與各種金屬酶的組成，與 ROP 的發病也有一定的關系。銅的缺乏可導致視網膜組織抵抗氧化損傷的作用減弱，削弱抗氧化酶的活性;此外，銅的缺乏還能增加血栓素 A2 (TXA2) 的合成，同時降低前列腺素 I2 (PGI2) 的合成，從而導致視網膜血管持續收縮，進一步使視網膜缺血，導致 VEGF 產生，形成新生血管，最終導致 ROP 的形成。另外還有研究表明，硒的缺乏可能是 ROP 發病因素之一。

　　感染：Noyola 等對 46 例德克薩斯州兒童醫院 NICU 的早產低體重兒進行研究發現，念珠菌是 ROP 發病的因素之一。

　　CO2：目前對二氧化碳的研究尚少。已有研究表明，高血二氧化碳可能與視網膜病有關，而 Gellen 等的回顧性臨床觀察發現，血二氧化碳分壓的變化和二氧化碳濃度的高低與 ROP 的發生并沒有關聯。

　　其他：其他的可能誘因有支氣管肺發育不良，輸血的次數、腸外營養、壞死性小腸結腸炎，母親曾用過 β 受體阻滯劑等等。

　　三、治療

　　部分 1、2 期 ROP 可自行消退，無須治療，但要觀察，如果病變發展到閾值期應該立即治療。目前的治療手段主要是以手術治療為主，藥物治療為輔。

　　藥物治療：主要為新生血管抑制劑，其機制包括抑制血管生長因子，抑制血管生長因子的活化，抑制活化信號在細胞內的傳遞，抑制內皮細胞和細胞外基質相互作用以及基因抑制劑等。

　　維生素 E (VitE)：VitE 是抗氧化劑，對視網膜氧化損傷有一定保護作用。

　　血小板反應蛋白 (TSP)：TSP 為腫瘤抑制劑，能抑制血管形成。Shafiee 等利用 SD 大鼠 ROP 模型研究發現，TSP-1 及其分離肽可抑制視網膜血管生成，血小板來源的 TSP-1 可以抑制 ROP 微血管形成。體外實驗證實，TSP-1 成分肽能強烈抑制血管內皮生長。

　　DR/Flk-1 抗體是受體，McLeod 等的試驗研究發現，該抗體在正常視網膜血管發育時表達不明顯，但在新生視網膜血管內皮細胞強烈表達。緩慢釋放抗 DR 抗體不影響正常視網膜血管形成，但卻能顯著抑制高氧誘導的病理性視網膜血管形成及玻璃體內新生血管化過程。

　　血管擴張劑：有學者發現在 ROP 形成初期，尼莫地平、銀杏酮或潘生丁這三種血管擴張劑均可顯著抑制 ROP 新生血管生成。以上藥物仍然處于試驗研究階段，臨床需要進一步觀察。

　　手術治療：主要是激光和冷凝，機制是破壞外周視網膜無血管區，減少 VEGF 的分泌，從而延緩和阻斷新生血管纖維化增殖。適用于閾值 ROP。

　　冷凝治療：CRYO-ROP 小組研究表明，對閾值 ROP 進行視網膜周邊無血管區的連續冷凝治療，可使 50% 病例免于發展到嚴重影響視力的 4 期期，但是并發癥較多。

　　激光光凝治療：與冷凝相比，光凝對 Ⅰ 區 ROP 效果好，對 Ⅱ 區病變療效相似，并可以減少玻璃體出血、球結膜水腫和眼內炎癥。目前多主張采用二極管激光治療，因為其穿透性強，不易被屈光介質吸收，并發癥少。

　　鞏膜環扎術：若病變發展至 4 期或 5 期且可看清眼底，應采用鞏膜環扎術緩解或解除視網膜牽引，使網膜復位。

　　玻璃體切割術：對于鞏膜環扎術失敗或者發展到 5 期的，采用玻璃體切割術。但只能使網膜部分復位，對視功能的恢復作用不大。

　　基因治療：用載體攜帶目的基因，此載體對機體無害，并可以逃避宿主的免疫系統，進入細胞膜，將目的基因插入靶細胞，通過基因治療來調節參與 ROP 發生的各種細胞因子的表達。Chowers 等將攜帶 β 乳糖苷酶基因的腺病毒載體用直接注入法導入 ROP 大鼠的玻璃體中，GAL 染色顯示 β 乳糖苷酶特異性表達于治療部位，而不影響視網膜血管的正常發育。

　　ROP 是一種兒童致盲眼病，目前正受到社會的廣泛關注。4、5 期的 ROP 患兒即使接受手術，其視功能恢復情況仍然不佳。閾值病變的 ROP 患兒即使在接受激光或冷凝術后仍有 50% 出現視網膜脫離或黃斑皺襞，嚴重影響視力。5 期 ROP 患兒在接受玻璃體切割手術后雖可以達到解剖復位，但是無法達到功能復位。因此，減少 ROP 的發生最有效的措施就是早期預防和早期治療。雖然目前已有很多種預防治療手段，但是仍處于研究階段，許多問題亟待解決。

丁怡;楊紅,華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院,200606