引言

　　迄今，精神分裂癥病因及病理機制遠未闡明。神經發育異常假說認為，精神分裂癥的發病是腦組織早期發育異常的結果，這是目前關于該病病因及發病機制最有影響的假說。最近的影像學研究顯示，精神分裂癥患者大腦損害呈進行性。作為對神經發育假說的補充及完善，學者們又提出精神分裂癥存在大腦進行性發育障礙的假說。

　　中樞神經系統發育、存活及成年期的損傷修復等受多種神經遞質及其他有關物質調控，其中包括腦源性神經營養因子(BDNF)在內的神經營養因子在神經元發育及功能保持中起重要作用，故其可能是參與精神分裂癥病理生理的物質。有研究顯示，長期接受神經阻滯劑治療的慢性精神分裂癥患者存在血漿 BDNF 降低，并與陰性癥狀存在相關。也有報道稱精神分裂癥患者 BDNF 濃度低于正常對照，但部分研究結果不一致，且這些研究對象大多為正在接受藥物治療的患者，不能排除藥物治療對血漿 BDNF 濃度的影響。因此，本研究以發病后從未治療或停藥≥6 周的患者為研究對象，進一步探討 BDNF 與精神分裂癥的關系。

　　對象和方法

　　一、對象

　　本研究為橫斷面的病例 - 對照設計。

　　患者組：符合美國精神障礙診斷與統計手冊第 4 版(DSM-IV)的精神分裂癥診斷標準，選擇發病后從未接受抗精神病治療(包括藥物及電休克等物理治療)，或院外自行停用藥物等治療≥6 周、3 個月未用長效類藥物者入組。排除腦血管疾病、癲癇、出現昏迷的腦外傷等腦器質性疾病史，合并酒、藥等精神活性物質使用及人格障礙，患有重大軀體疾病(如心、肝、腎衰竭及各種腫瘤等)者。患者組 [具體例數未明確] 例，均來自北京大學第六醫院門診或新入院患者，其中男 [具體例數未明確] 例，女 [具體例數未明確] 例，年齡 [具體范圍未明確] 歲，平均 [具體數值未明確]±[具體數值未明確] 歲，受教育年限 [具體數值未明確]±[具體數值未明確] 年，總病期 [具體范圍未明確] 個月至 [具體年限未明確] 年，中位數 [具體數值未明確]。

　　臨床亞型包括偏執型 [具體例數未明確] 例、未分化型 [具體例數未明確] 例、解體型 [具體例數未明確] 例、殘留型 [具體例數未明確] 例，因病程不足 6 個月而診斷為分裂樣障礙 [具體例數未明確] 例，因偏執型最多見，故將其他幾種亞型的 [具體例數未明確] 例患者合為其他亞型組。PANSS 總分為 [具體數值未明確]±[具體數值未明確] 分，陽性癥狀因子分 [具體數值未明確]±[具體數值未明確] 分，陰性癥狀因子分 [具體數值未明確]±[具體數值未明確] 分，一般病理因子分 [具體數值未明確]±[具體數值未明確] 分。根據是否曾接受過抗精神病的系統治療，將患者組分為從未治療組(MN 組)和停藥組(MF 組)，后者的總病期明顯長于前者(分別為 [具體數值未明確]±[具體數值未明確] 年和 [具體數值未明確]±[具體數值未明確] 年;t₄₆=-2.394，P=0.027)。

　　兩組間在性別構成、年齡、受教育年限、發病年齡、PANSS 評分的差異無統計學意義(χ² 或兩獨立樣本 t 雙側檢驗，均 P>0.05)。停藥組大多使用過≥2 種抗精神病藥，較多者為舒必利 [具體例數未明確] 例次、利培酮 [具體例數未明確] 例次、氯氮平 [具體例數未明確] 例次、奮乃靜 [具體例數未明確] 例次，停藥時間為 2 周～6 個月([具體例數未明確] 例停藥 2 周，[具體例數未明確] 例停藥 4 周，[具體例數未明確] 例停藥 6 個月)，[具體例數未明確] 例在完全停藥前至少 3 個月內不規律服藥，所有患者在入組前 3 個月內均未使用長效抗精神病藥。

　　正常對照組：[具體例數未明確] 名，均為北京大學第六醫院的健康工作人員，按照精神科臨床檢查的一般程序及內容對應征者進行檢查，排除應征者本人有精神疾病史或其一、二級親屬有精神分裂癥及情感障礙家族史者。[具體例數未明確] 名中男 [具體例數未明確] 名，女 [具體例數未明確] 名，年齡 [具體數值未明確]±[具體數值未明確] 歲，受教育年限 [具體數值未明確]±[具體數值未明確] 年。患者組與對照組的人口學指標的差異均無統計學意義。本研究經北京大學第六醫院倫理委員會審查批準，所有人組對象及其親屬均對本研究的目的、流程等知情同意并簽署知情同意書。

　　二、方法

　　血液標本的留取及處理：所有人組者在臨床 PANSS 評定的當日或第 2 天早 7-9 點抽取靜脈血，乙二胺四乙酸抗凝，離心分離血漿，置于 - 80℃條件儲存備用。

　　血漿 BDNF 測定：采用酶聯免疫吸附試驗測定，按照試劑盒(BDNF Eₘₐₓ® R ImmunoAssay System，USA)的說明書操作。測定者在對樣本患者分組不知情的情況下完成操作，建立校正曲線及進行濃度分析。

　　統計學處理：對數量變量(如 BDNF 濃度、年齡、總病期、PANSS 評分等)進行正態性檢驗，分組(未治療組、停藥組及對照組)、性別、PANSS 評分等符合正態分布。多變量方差分析比較組間及性別間的差異，組間兩兩比較的分析用 LSD 檢驗(方差齊同時)或 Tamhane 檢驗(方差不齊時)。對分類變量，用 χ² 檢驗比較組間的差別。相關分析患者組血漿 BDNF 濃度與發病年齡、陰性和一般病理分、總病期及病情嚴重程度(PANSS 總分、陽性癥狀因子分)的相關程度。

　　結果

　　一、患者組與對照組血漿 BDNF 濃度比較

　　未治療組和停藥組患者 BDNF 濃度均低于對照組(P 均 = 0.000)，而兩組患者間的差異無統計學意義(P=0.943)。男性患者與女性患者 BDNF 濃度的差異無統計學意義(P=0.312)，組間與性別間亦無交互作用(P=0.540)。

　　二、患者組臨床亞型間血漿 BDNF 濃度的比較

　　偏執型患者血漿 BDNF 濃度為 [具體數值未明確]±[具體數值未明確] pg/ml，高于其他亞型組患者([具體數值未明確]±[具體數值未明確] pg/ml)，但差異無統計學意義(t₄₆=1.14，P=0.262)。

　　三、患者組血漿 BDNF 濃度與臨床資料的相關

　　患者組血漿 BDNF 濃度與陰性癥狀因子分呈負相關(r=-0.509，P=0.000)，與總病期呈負相關(r=-0.426，P=0.003);與 PANSS 總分(r=0.274，P=0.060)、陽性癥狀因子分(r=0.106，P=0.473)、一般病理因子分(r=-0.106，P=0.473)、年齡(r=0.060，P=0.647)、發病年齡(r=-0.060，P=0.685)無相關。

　　討論

　　本結果顯示，在排除了藥物治療可能的影響后，精神分裂癥患者的血漿 BDNF 濃度仍低于正常對照，且 BDNF 濃度與陰性癥狀嚴重程度及總病期存在負相關，即有更重陰性癥狀及更長病期患者的 BDNF 濃度越低。這提示 BDNF 可能參與了精神分裂癥的病理機制，尤其可能與精神分裂癥的進行性發育障礙的關系較為密切。

　　BDNF 主要分布于中樞神經系統及外周感官，在個體發育期，神經營養因子是神經元存活、分化的重要調節因子;進入成年期，在維持中樞神經元正常功能、調節突觸可塑性、參與損傷修復等方面仍起重要作用。由于 BDNF 能夠通透血 - 腦脊液屏障，故血漿濃度能夠反映其腦內水平。低 BDNF 濃度顯然不利于大腦正常功能的維持，因此，這可能是精神分裂癥緩慢進行性病程的病理基礎之一。

　　因本研究為橫斷面設計，不能對 BDNF 水平與精神分裂癥大腦進行性發育障礙的關系做出因果性推論，血漿 BDNF 濃度也只是間接反映其在大腦濃度。盡管如此，本研究結果在今后對大腦進行性發育障礙假說的驗證研究中，仍有其重要的線索意義。

張衛華;譚云龍;周沫;周東豐,北京大學精神衛生研究所,200704