天然多糖在已上市糖類藥物中占比超 75%，如抗腫瘤佐劑、多糖結合疫苗等，但更多生物活性多糖資源尚未充分挖掘，且已上市多糖類藥物面臨國際化程度低的問題，原因包括組分不均一、作用機制不明確、質量控制困難等。糖化學生物學通過化學工具解析、控制和干預生命過程中糖的合成、代謝和功能，為疾病診斷和治療提供方法，已成功應用于糖類藥物研發中的結構表征、精準合成、結構改造、藥理機制解析和質量控制等環節，其發展促進了我國糖類藥物研究與開發。

　　1 基于糖化學生物學的糖類藥物研發進展

　　植物活性糖類物質的研究進展，植物多糖的特點與研究挑戰

　　植物多糖具有調節免疫、抗腫瘤、抗氧化、降血糖等多種生物活性，來源廣泛、安全性高，是研究熱點。其生物活性與復雜結構(相對分子質量、單糖組成、糖苷鍵連接方式等)密切相關，但高度的組分不均一性和結構多樣性導致分離純化和結構解析困難，制約了研發應用。

　　具體研究案例：上海中醫藥大學王順春課題組綜述了 Ⅱ 型鼠李半乳糖醛酸聚糖的結構特點、制備方法(如內切多聚半乳糖醛酸酶和草酸青霉提取)及結構表征方法，還介紹了從葡萄酒中快速制備該多糖標準品的方法，為中藥多糖質量控制提供參考。

　　中國科學院上海藥物研究所丁侃課題組探討了鼠李科植物棗多糖的活性機制(促造血、抗氧化、抗腫瘤等)及其構效關系，為創新藥物研究提供范例。河南中醫藥大學董春紅課題組綜述了中藥多糖防治不同腎損傷(糖尿病、高血壓、化學毒物等誘導)的作用機制，為腎損傷防治新藥開發提供參考。

　　植物來源糖苷具有廣泛藥理活性(如芳香 C 糖苷用于腦卒中、癌癥等，β-D - 糖苷類用于糖苷酶抑制劑)，其生物催化合成技術(如酶法合成黃酮類 C 糖苷)因綠色溫和受關注。贛南醫科大學劉稱福課題組綜述了 C 糖基轉移酶的分類、來源及催化合成黃酮類 C 糖苷的應用，比較了 3 種合成策略，并指出酶改造和核苷磷酸糖供體產能提升是未來方向。

　　2 細菌多糖抗原質量控制的研究進展

　　肺炎糖疫苗是重要糖疫苗產品，肺炎鏈球菌莢膜多糖的質量控制(莢膜多糖、C 多糖、磷含量)是疫苗安全有效的保障。江南大學尹健課題組開發了基于單一內標物(六甲基磷酰三胺)的定量 1H NMR 和 ³¹P NMR 法，實現了多種型別肺炎鏈球菌多糖抗原中莢膜多糖、C 多糖和磷含量的同步測定，確定了最佳檢測濃度范圍(高黏度多糖 3~15 mg/mL，低黏度多糖 5~25 mg/mL)，為疫苗質量控制提供了新策略。

　　我國糖類藥物研發已取得成果(如多糖抗腫瘤佐劑占比 30%)，但面臨中藥多糖難以國際化、部分糖疫苗依賴國外等挑戰。隨著健康中國戰略實施，國家重點研發計劃(如 “抗感染糖疫苗關鍵技術研發及應用”)和自然科學基金重大研究計劃(“破譯生命的糖質密碼”)推動糖類藥物、疫苗和診斷試劑研發。

　　當前多數活性糖類物質的作用機制和活性結構域尚未明確，限制了研發。新糖基化方法(如俞氏糖基化反應、光驅動糖基化反應)、先進合成策略(固相合成、預活化一釜合成)和糖鏈自動合成儀為開發提供了支撐。未來需通過化學 / 酶法制備結構明確的糖類物質，結合糖代謝標記、糖芯片等技術解析藥理機制和構效關系，推動藥物和疫苗迭代升級(如從肝素到磺達肝癸鈉、從多糖疫苗到合成寡糖疫苗)。

　　糖類藥物結構復雜、質量控制困難，需基于糖化學生物學加強化學結構解析、活性分析等，提升精準質控水平。糖化學生物學將融合多學科理論技術，促進領域持續發展。

　　3 展望

　　我國糖類藥物研發的現狀與挑戰

　　我國在糖類藥物研發方面已取得豐碩成果，例如：在已上市糖類藥物中，占比達 30% 的多糖抗腫瘤佐劑大多由我國推向市場。然而，仍面臨以下挑戰：中藥多糖類藥物因組分不均一、作用機制不明確等問題，難以打入國際市場;部分糖疫苗(如肺炎糖疫苗等)仍長期依賴國外制藥公司的產品和關鍵技術。

　　政策支持與研究計劃

　　隨著 “健康中國” 戰略的實施，糖類藥物開發在我國日益受到重視，具體體現為：2023 年：科技部批準我國首個糖疫苗領域的國家重點研發計劃 ——“抗感染糖疫苗關鍵技術研發及應用”;2024 年：國家自然科學基金委啟動 “破譯生命的糖質密碼重大研究計劃”，糖類藥物、糖疫苗和糖診斷試劑的研發是該計劃的重要研究方向。

　　技術瓶頸與突破方向

　　基礎研究瓶頸

　　多數活性糖類物質的精確作用機制、活性結構域等重要信息仍未能充分揭示，限制了相關糖類藥物的研發。

　　技術創新支撐

　　新糖基化方法：俞氏糖基化反應、亞砜糖基化反應、非氧鎓離子路徑糖基化反應、光驅動糖基化反應等;先進合成策略：固相合成、預活化一釜合成、“隱蔽 - 活化” 合成等;自動化設備：糖鏈自動合成儀的涌現，為糖類藥物的精準合成提供了重要支撐。

　　藥理機制與構效關系研究

　　通過化學法或酶法制備結構明確、組分均一的天然糖類物質及其片段或衍生物;利用糖代謝標記、糖芯片等前沿技術開展糖類物質相關生物學功能評價，解析藥理機制和構效關系。

　　藥物與疫苗的迭代升級趨勢

　　從天然多糖到精準設計藥物：如從肝素(天然多糖)到磺達肝癸鈉(結構明確的低分子肝素衍生物)的轉變;從多糖疫苗到合成寡糖疫苗：如從 b 型流感嗜血桿菌多糖疫苗向合成寡糖疫苗的發展，體現了糖類藥物從 “天然復雜組分” 向 “精準可控結構” 的升級方向。

　　質量控制與學科交叉融合

　　質量控制挑戰

　　糖類藥物結構復雜、組成不均一、生物活性各異，且體內分析易受干擾，給質量控制和評價帶來困難，加劇了藥物監管的復雜性。應對策略：需基于糖化學生物學，進一步加強化學結構解析、活性結構域發現、體內活性分析等方法，推動糖類藥物的精準質控和評價。

　　學科交叉融合

　　未來，糖化學生物學將吸納合成化學、合成生物學、生物化學、分子生物學、免疫學、質譜組學、微生物學和醫學等學科的最新理論和技術，促進糖類藥物領域的持續發展。

秦春君;熊德彩;尹　健,江南大學生物工程學院;北京大學藥學院;江南大學生命科學與健康工程學院,202404