引言：胃癌是我國第五大惡性腫瘤，但致死人數(shù)高居第三位，嚴重危害人民群眾生命健康。最新數(shù)據(jù)顯示，我國每年新增胃癌患者 358700 人、致死人數(shù) 260400 人，分別占全球數(shù)據(jù)的 37% 及 39%。盡管胃癌發(fā)病率與病死率近年來緩慢降低，但我國人口基數(shù)大，胃癌科學預防、早期診斷、精準治療工作依然任重道遠。圍繞這些問題，本文結合國內外最新進展，探討如何開發(fā)和推廣療效確切、普及率高、依從性好的致癌因素根除方案;對于早期胃癌患者，探討如何精準辨別高危人群、準確識別高危癌前病變，實現(xiàn)早診早治和長期生存;對于進展期胃癌患者，探討如何開展分型診斷，探索個性化的系統(tǒng)治療，提高圍手術期療效，減輕腫瘤負荷，改善臨床癥狀，提高生活質量，延長生存期。我們相信努力攻克這些關鍵問題，將為大幅改善胃癌預防、診斷、治療現(xiàn)狀提供理論依據(jù)。

　　1 提高胃癌的科學預防水平

　　胃癌是典型的感染相關腫瘤，其重要病原菌即幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori，H. pylori，Hp)被世界衛(wèi)生組織公布為 Ⅰ 類致癌因子。Hp 感染誘導 “慢性非萎縮性胃炎 - 萎縮性胃炎 - 腸上皮化生 - 異型增生 - 腸型腺癌” 的級聯(lián)反應，在超過 70% 患者的胃癌發(fā)生中發(fā)揮重要作用。這個 “炎 - 癌轉化” 過程跨越 10 - 30 年，為胃癌預防提供了充足時間，1 項隨訪長達 15 年的隨機對照試驗結果顯示，Hp 根除治療可阻止大部分癌前病變繼續(xù)發(fā)展，使胃癌風險降低 40%，有效預防胃癌發(fā)生。

　　優(yōu)化 Hp 根除治療方案對于預防胃癌至關重要。我國普遍采用 “鉍劑四聯(lián)方案” 根除 Hp。但該方案藥物種類多、用法復雜，患者常因頭暈、惡心、嘔吐、食欲下降等不良反應停藥，療程不足導致治療失敗，甚至繼發(fā)性耐藥，增加罹患胃癌風險。本研究團隊系統(tǒng)分析國內多地域抗生素耐藥情況，制定 “優(yōu)化二聯(lián)方案”。該方案與經(jīng)典四聯(lián)方案等效，但僅用抑酸藥及一種抗生素，顯著減少臨床副作用、節(jié)約治療費用、降低耐藥風險，大幅提升患者依從性，被《中國幽門螺桿菌感染治療指南》推薦為 Hp 感染初次和再次根除治療的標準方案。近期一系列臨床研究不斷優(yōu)化藥物劑量、頻次、配伍、療程，將 Hp 根除率提升到 95.6%，不良反應率降低到 16.7%，為廣大 Hp 感染人群提供了新選擇。由于全球 Hp 感染率高達 50%，社會學及人口學差異大，亟需針對不同地區(qū)患者抗生素耐藥特征，制定符合衛(wèi)生經(jīng)濟學的精細化 Hp 根除方案。

　　Hp 以外的微生物感染也可能導致胃癌發(fā)生，其中 6.7% - 9.5% 的胃癌與 EB 病毒(epstein - barr virus，EBV)感染相關。EBV 可通過潛伏膜蛋白 1(the latent membrane protein 1，LMP1)、EB 病毒核抗原 1(epsteinbarr nuclear antigen 1，EBNA1)、非編碼 RNA 等病毒編碼產物，打破胃黏膜細胞增殖 - 凋亡平衡、逃避免疫監(jiān)視，導致胃癌發(fā)生與進展。新近研究表明，咽峽炎鏈球菌(Streptococcus anginosus，S. anginosus，Sa)可在胃黏膜中定植，通過表面蛋白與膜聯(lián)蛋白 A2(annexin A2，ANXA2)相互作用，激活上皮細胞絲裂原活化蛋白激酶(mitogen - activated protein kinase，MAPK)信號，導致胃黏膜炎癥、萎縮和癌變。在進展期胃癌中，Sa 調控精氨酸代謝通路，抑制腫瘤免疫微環(huán)境 CD8 +T 細胞，促進腫瘤增殖和轉移，造成預后不良。上述多種微生物在胃黏膜定植均導致慢性炎癥與局部免疫失衡，深入研究非 Hp 微生物感染誘發(fā)胃癌的黏膜免疫機制，揭示宿主遺傳及表觀調控因素在其中的具體機理，有助于開發(fā)胃癌預防新策略。

　　胃癌發(fā)生是一個多因素、多步驟的復雜過程，吸煙、飲酒、食用腌制食品以及新鮮蔬菜水果攝入不足等不良生活習慣，以及特定的環(huán)境因素和遺傳因素，都是導致胃癌發(fā)生的重要病因。建立科普宣傳體系，在胃癌高發(fā)地區(qū)實地調研、篩查高危人群等方式，均對預防胃癌意義重大。值得一提的是，高危癌前病變的內鏡篩查是胃癌早期預防的關鍵環(huán)節(jié)，其中腸上皮化生(腸化)是胃癌發(fā)生的關鍵癌前病變，約有 1% 的腸化患者最終進展為早期胃癌。腸化分為完全小腸型(Ⅰ 型腸化)、不完全小腸型(Ⅱ 型腸化)、不完全大腸型(Ⅲ 型腸化)。Ⅲ 型腸化的癌變風險顯著高于 Ⅰ 型及 Ⅱ 型，極易演變?yōu)樵缙谖赴叫铚蚀_識別這種高危腸化并密切隨訪，但目前尚無內鏡下檢出高危腸化的診斷方法。本團隊基于腸化克隆性發(fā)育的細胞生物學特征，初步發(fā)現(xiàn)亮藍嵴環(huán)形包繞的乳頭狀區(qū)域(light blue crest capsuling papillary lesion，LCPL)可能是 Ⅲ 型腸化病灶的內鏡診斷征象，為內鏡下精準識別高危癌前病變、進行胃癌極早期預警、開展個性化隨訪和防癌方案提供新依據(jù)。

　　2 研發(fā)早期胃癌的篩查和診斷新技術

　　早診斷早治療是提高胃癌療效和改善臨床預后的重要途徑。早期胃癌患者在接受內鏡下切除后 5 年生存率超過 90%，甚至可被治愈，但我國大多數(shù)胃癌患者確診時已處于進展期，即使接受外科手術等綜合治療，5 年生存率仍低于 40%。目前，主要采用內鏡檢查發(fā)現(xiàn)癌前病變和篩查早期胃癌，但我國早期胃癌確診率低于 20%，超過 80% 早期胃癌因各種原因未被檢出。盡管可以采用 “可操作的與胃癌風險聯(lián)系的胃炎評估”(operative link for gastritis assessment，OLGA)和 “可操作的與胃癌風險聯(lián)系的腸化生評估”(operative link for gastric intestinal metaplasia assessment，OLGIM)等內鏡評估方法，但尚不能完全滿足個性化隨訪需求。

　　早期胃癌病灶微小、臨床癥狀不典型、內鏡特征不明顯，極易隱匿于慢性炎癥或癌前病變背景中，對內鏡醫(yī)生的臨床經(jīng)驗和耐心程度挑戰(zhàn)較大，加之缺乏特異性的內鏡診斷和血清學標志物，導致大量漏診。早期胃癌內鏡下表現(xiàn)為黏膜發(fā)紅、淺表隆起或凹陷等，但非癌黏膜也具有相似特征，尤其在多灶腸化或 Hp 根除狀態(tài)下，早癌病變的隱蔽性更強，極易被漏診。如何突破這一臨床困境，是基礎研究、材料科學等醫(yī)工交叉領域學者面臨的挑戰(zhàn)，亟需從全新視角開發(fā)原創(chuàng)性技術，改變早癌發(fā)現(xiàn)率低、漏診率高的現(xiàn)狀。近年二代測序技術的飛速發(fā)展，逐漸揭示胃黏膜微環(huán)境中上皮、免疫及間質細胞在腫瘤發(fā)生過程中的組學特征。本團隊采用高通量多組學測序技術發(fā)現(xiàn)：胃黏膜從腸化到早期胃癌進展過程中發(fā)生顯著表觀遺傳重塑，大量增強子與沉默子元件功能活性變化，改變轉錄調控網(wǎng)絡，引發(fā)癌變過程的細胞譜系轉換、代謝重編程、免疫逃逸等，并從中發(fā)現(xiàn)多個候選的早期胃癌分子標志物。由于早期胃癌突變負荷低，深度剖析表觀遺傳變化如何重塑轉錄調控網(wǎng)絡，有助于發(fā)現(xiàn)診斷標志物及其調控機理，為早期胃癌的精準診斷提供新思路。

　　分子成像和液體活檢技術為高靈敏度檢出早期胃癌提供新契機。新近研究采用靜脈注射或黏膜表面噴灑方式，遞送早期胃癌分子標志物抗體耦聯(lián)的成像發(fā)光單元(納米微粒和熒光探針等)，在藍激光內鏡的激發(fā)下發(fā)出可見熒光，可實現(xiàn)早期胃癌組織的靶向成像、提高內鏡下早期胃癌檢出率。對于不愿接受或無法耐受胃鏡檢查者，血液檢查安全快捷，但臨床常用腫瘤標志物(CEA、CA19 - 9、CA72 - 4 等)均對早期胃癌的靈敏度低，導致目前缺乏高效特異的體液診斷方法。近年來液體活檢技術快速發(fā)展，外周血中循環(huán)腫瘤細胞(circulating tumor cell，CTCs)、循環(huán)腫瘤 DNA(circulating tumor DNA，ctDNA)、循環(huán)游離 DNA(circulating free DNA，cfDNA)、循環(huán) RNA(circular RNAs)和外泌體等新興標志物，可能為早期胃癌的篩查診斷開辟新途徑。值得注意的是，腫瘤是由多種細胞類型構成的復雜生態(tài)系統(tǒng)，無論內鏡分子成像，還是血清學液體活檢，均需要深刻認識胃癌發(fā)生過程、全面揭示早期胃癌分子譜征。構建涵蓋各類細胞及亞群動態(tài)演化的全景圖譜，精準描繪正常組織 - 癌前病變 - 進展期腫瘤的時 - 空演化規(guī)律，細致刻畫癌變過程中的空間結構、細胞互作和基因表達調控網(wǎng)絡，有助于發(fā)現(xiàn)新型分子標志物，開發(fā)精準的胃癌早期篩查工具和診斷方法。

　　3 探索進展期胃癌的精準治療新模式

　　近年來在大量循證醫(yī)學證據(jù)指導下，胃癌(含胃食管結合部腺癌，下同)治療已從 “外科手術 + 放化療” 的單一模式發(fā)展為綜合治療(化療、靶向治療、免疫治療、放療等)聯(lián)合外科手術的新型模式。準確識別胃癌分子特征，針對不同臨床階段和分子亞型制定精準治療方案，使患者獲得最大臨床受益，是進展期胃癌的重要治療目的。

　　3.1 靶向治療與抗體偶聯(lián)藥物

　　以曲妥珠單抗為代表的靶向藥物標志著胃癌進入綜合治療的新時代。對于人表皮生長因子受體 2(human epidermal growth factor receptor 2，ERBB2，又名 HER2)基因擴增或高表達胃癌患者，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(national comprehensive cancer network，NCCN)指南、歐洲醫(yī)學腫瘤學會(European Society for Medical Oncology，ESMO)指南以及我國國家衛(wèi)健委胃癌診療指南、中國臨床腫瘤學會(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)指南，均推薦聯(lián)用曲妥珠單抗作為一線治療方案。由于我國 HER2 陽性胃癌患者僅 15% - 20%，大部分患者無法進行曲妥珠單抗治療。新近發(fā)現(xiàn)緊密連接蛋白 Claudin18.2 陽性胃癌患者約占 38.4%，尤其在 HER2 陰性胃癌比例高達 42.3%，提示 Claudin18.2 可能是一個全新的分子靶點。SPOTLIGHT、GLOW 等全球 Ⅲ 期臨床試驗均顯示，對于 Claudin18.2 陽性 HER2 陰性、局晚期不可切除或轉移性胃癌，聯(lián)用 Claudin18.2 靶向藥物佐妥昔單抗可延長患者中位無進展生存時間 1.4 - 2.0 個月，目前已被食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)批準上市。對于無特定靶點晚期胃癌，多個指南均推薦采用雷莫蘆單抗通過靶向人血管內皮生長因子受體 - 2(vascular endothelial growth factor receptor - 2，VEGFR - 2)抑制腫瘤血管生成，聯(lián)合紫杉醇或者單藥化療，以延長中位無進展生存時間、提高腫瘤客觀緩解率。

　　抗體偶聯(lián)藥物(antibody drug conjugate，ADC)偶聯(lián)單克隆抗體與細胞毒性藥物，有利于克服分子靶向治療的耐藥問題。ADC 藥物充分發(fā)揮抗體的特異性與細胞毒素的殺傷能力，不但實現(xiàn)精準遞送、提升抗癌效果，還可誘導 “旁觀者效應”、抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用(antibody - dependent cell - mediated cytotoxicity，ADCC)、抗體依賴的細胞吞噬作用(antibodydependent cellular phagocytosis，ADCP)等免疫清除效應，也減少化療的全身毒性。目前較為成熟的 ADC 藥物包括靶向 HER2 的恩美曲妥珠單抗(T - DM1)、德曲妥珠單抗(T - DXd)、維迪希妥單抗(RN48)等，均已進入 Ⅱ/Ⅲ 期臨床試驗;此外，針對 Claudin18.2、滋養(yǎng)層細胞表面抗原 2(troploblast cell surface antigen 2，TROP2)的 ADC 藥物也在積極研發(fā)階段，有望成為胃癌靶向治療的新選擇。

　　除上述靶點以外，針對其他重要靶標的藥物臨床試驗也在廣泛開展。雖然靶向表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、間質表皮轉化因子(mesenchymal - epithelial transition factor，MET)、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 [poly (ADP - ribose) polymerase，PARP]、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)的臨床試驗受挫，但靶向成纖維細胞生長因子受體 2b(fibroblast growth factor receptor 2b，F(xiàn)GFR2b)的貝瑪妥珠單抗臨床試驗療效良好。當前高通量多組學測序技術呈井噴式發(fā)展，有望進一步揭示胃癌發(fā)生演進的宏觀與微觀驅動因素，發(fā)現(xiàn)更多的抗癌靶標。

　　3.2 免疫治療

　　近年來腫瘤免疫治療領域突飛猛進，尤其是免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor，ICI)與嵌合抗原受體 T 細胞(chimeric antigen receptor T - cell，CAR - T)治療為胃癌等多種實體瘤治療帶來全新希望。對于 HER2 陰性的初治局部晚期或轉移性胃癌，CheckMate649、ORIENT - 16、KEYNOTE - 859、RATIONALE - 305 等重磅臨床試驗將化療聯(lián)合 ICI 推至臨床一線方案;COMPASSION - 15 研究與 NO LIMIT 研究進一步將雙免聯(lián)合方案(PD - 1/CTLA - 4 雙特異抗體 + 化療)拓展到更加廣泛的患者群體。在聯(lián)合陽性分數(shù)(combined positive score，CPS)≥1 的 HER2 陽性患者中，KEYNOTE - 811 研究也實現(xiàn)突破，將 ICI 治療 + 靶向治療 + 化療的 “三聯(lián)療法” 建立為標準一線方案。這些臨床研究將 ICI 從后線治療推進至臨床一線方案，不斷改變胃癌臨床治療格局。

　　由于局部晚期胃癌存在手術完整切除率低、術后易復發(fā)的臨床難題，優(yōu)化圍手術期治療方案具有重要臨床意義。DANTE、PERSIST、NEOSUMMIT - 01 等隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)證實，圍手術期接受含 ICI 方案的胃癌患者，病理完全緩解(pathological complete regression，pCR)率達 22.2% - 26.9%，主要病理緩解(major pathological regression，mPR)率為 44.4% - 69.2%，顯著優(yōu)于單純化療。然而，ATTRACTION - 5 等研究發(fā)現(xiàn)，術后聯(lián)用 ICI 未能延長無復發(fā)生存期。這些臨床矛盾現(xiàn)象可能與 ICI 發(fā)揮作用的機制有關：腫瘤微環(huán)境中的終末耗竭 T 細胞難以響應 ICI，PD - 1/PD - L1 抑制劑主要激活存在于腫瘤引流淋巴結中 TCF - 1 +TOX - 腫瘤特異性記憶 CD8 +T 細胞(TTSM)來發(fā)揮效應。由于常規(guī)根治手術清掃腫瘤引流淋巴結，使得TTSM大量丟失，可能導致術后使用 ICI 無效，提示手術前新輔助 ICI 治療可能發(fā)揮更強的抗腫瘤作用。

　　新輔助免疫治療可能為局晚期胃癌帶來更多臨床獲益。近期本團隊一項多中心 Ⅱ 期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，76 例局晚期胃癌患者中 30% 達到 pCR、43% 達到 mPR;在 20 個月的隨訪期間內，mPR 組中無 1 例復發(fā) / 死亡，非 mPR 組 6 例發(fā)生疾病進展 / 死亡。我們進一步回顧性分析多中心數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，新輔助免疫化療的臨床響應率顯著高于新輔助化療。一項納入 33 項研究、1074 例患者的 Meta 分析也表明，化療聯(lián)用 ICI 可使 pCR 率達 24%，mPR 率達 49%。然而這種近期獲益是否能真正轉化為長期生存，正在接受 KEYNOTE - 585 等大樣本研究的進一步檢驗。

　　新輔助免疫治療的生物標志物是臨床重點關注問題。目前大量臨床試驗僅納入 PD - L1 CPS 較高患者，這類患者在胃癌人群中的占比有限。此外，一部分 CPS 評分低的胃癌患者也能獲益于 ICI 治療，而 CPS 高的患者獲益比例往往不到半數(shù)，提示 CPS 評分對于預判胃癌 ICI 療效的靈敏度和特異度不高。

　　高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(high microsatellite instability，MSI-H)/DNA 錯配修復缺陷(deficient of mismatch repair，dMMR)腫瘤普遍對 ICI 治療響應良好，但此類患者也僅占所有胃癌患者 10% - 15%。本團隊通過回顧分析 295 例局部晚期胃癌患者的臨床病理特征發(fā)現(xiàn)，Lauren 分型為腸型者接受新輔助免疫治療的 mPR 率與 pCR 率均更高，與 PANDA 的 RCT、NEOSUMMIT-01 的單臂試驗結果一致，該結論也在本團隊后續(xù)的前瞻性研究中得到證實。此外，多項晚期胃癌免疫治療臨床研究也發(fā)現(xiàn) Lauren 分型與臨床療效密切相關，提示 Lauren 分型可能是胃癌免疫治療的潛在生物標志物。

　　免疫治療耐藥是臨床亟須解決的重大難題。大量臨床研究表明，超過一半胃癌患者對于免疫治療響應性差，存在原發(fā)性耐藥;一部分初始敏感患者經(jīng) 4 - 5 周期治療后出現(xiàn)腫瘤進展，提示繼發(fā)性耐藥。鑒此，有必要進一步研究胃癌免疫治療的耐藥機理、探索新型生物標志物，以篩選可能獲益于 ICI 的敏感患者亞群，尋找原發(fā) / 繼發(fā)耐藥的預警指標。深入探索腫瘤微環(huán)境中其它多種免疫檢查點，有望開發(fā)免疫治療新策略，為腫瘤免疫治療帶來新路徑。

　　CAR-T 治療是免疫治療領域的另一大前沿熱點。CAR-T 治療在血液系統(tǒng)腫瘤，尤其對淋巴瘤療效顯著，但在胃癌等多種實體腫瘤中仍處于起步階段。目前，靶向于 Claudin18.2 的 CAR-T 細胞治療胃癌已經(jīng)展示出一定的臨床療效。在接受二線以上化療伴轉移的胃癌患者，靶向 EpCAM 的 CAR-T 治療也具有初步療效，安全性較好。嵌合抗原受體自然殺傷細胞(chimeric antigen receptor natural killer cell，CAR-NK)治療胃癌的 Ⅰ/Ⅱ 期臨床試驗也正在進行。盡管如此，胃癌 CAR-T 細胞療法的廣泛臨床應用仍可能經(jīng)歷較長時間，除治療費用高昂等因素外，制備 CAR-T 的特異性腫瘤相關抗原(tumor-associated antigen，TAA)也是關鍵環(huán)節(jié)，與臨床療效和不良反應密切相關，仍有待深入研究。

　　3.3 放射治療

　　放療與其他治療手段聯(lián)合應用，可以顯著提高治療響應，是進展期胃癌綜合治療的重要組成部分。盡管 CRITICS、ARTIST 研究提示放療并不能顯著延長胃癌患者術后生存期，但對于高復發(fā)風險(非 R0 切除、淋巴結轉移比例高)胃癌患者仍有應用價值。

　　新輔助放化療是目前臨床關注熱點。POET 研究報道：新輔助放化療能顯著提升胃食管結合部癌 pCR 率與無瘤淋巴結比例，具有良好近期療效，并能轉化為 3 年及 5 年生存率獲益。在 Neo-AEGIS 研究中也可獲得相似的近期療效獲益，但未顯著延長總生存期。此外，大規(guī)模真實世界研究顯示，接受新輔助放化療的近端胃癌患者(n=6000)總生存時間比圍手術期單純化療患者(n=3745)長。也有研究發(fā)現(xiàn)新輔助放化療雖然帶來近期獲益，但遠端胃癌患者生存期反而有縮短的趨勢。目前，多項大樣本臨床研究(CRITICS-Ⅱ、ESOPEC、PREACT 等)正在進行中，新輔助放化療能否帶來遠期獲益仍待揭曉。

　　放射治療可能增強腫瘤免疫治療的敏感性。放療誘導腫瘤細胞損傷及崩解，暴露腫瘤特異抗原，為激活后續(xù)抗癌免疫反應提供條件，因此為 ICI 聯(lián)合放療的治療方案提供了理論依據(jù)。近期一項多中心 Ⅱ 期臨床研究顯示，“放化免” 新輔助治療局晚期胃癌的 pCR 率達 38.2%、mPR 率達 79.4%、R0 切除率 100%、中位無病生存期為 17 個月、1 年生存率為 92.6%，提示可能獲得長期獲益。隨著調強放療、圖像引導放療、自適應放療等技術的不斷優(yōu)化，我們有理由期待胃癌放療將取得更佳的臨床療效。

　　3.4 制定個性化治療方案

　　盡管胃癌臨床治療進展迅猛，但總體 5 年生存率仍不足 40%。胃癌異質性極大，包括患者間異質性和瘤內異質性可能是臨床療效差的重要原因。患者間的異質性體現(xiàn)為不同患者的腫瘤惡性行為、藥物敏感差異大，導致相同治療方案對不同患者的療效迥異，產生原發(fā)性耐藥。瘤內異質性則指同一患者的不同腫瘤細胞亞群存在異質性，癌細胞在治療壓力下發(fā)生達爾文進化和亞克隆競爭，容易產生獲得性耐藥。這兩種異質性機制協(xié)同導致治療失敗，深入解析胃癌時 - 空異質性規(guī)律，建立胃癌多組學分子分型，是精準抗癌策略的必要條件。

　　近年來，高通量測序技術的廣泛應用，使得人們能夠全面分析腫瘤的進化模式，從而不斷深化對腫瘤異質性產生及演變規(guī)律的理解。這一技術進步為開展腫瘤的分子分型、篩選亞型特異性生物標志物以及分子靶標提供了有力支撐。癌癥基因圖譜計劃(the cancer genome atlas program，TCGA)基于胃癌體細胞拷貝數(shù)、全外顯子序列等多組學分子特征提出的四分型系統(tǒng)已應用于指導患者治療。臨床實踐表明，EBV 陽性亞型(epstein-barr virus positive，EBV+)、MSI-H 亞型的轉移性胃癌患者對免疫治療的響應率分別達 100.0%、85.7%，但基因組穩(wěn)定亞型(genome stable，GS)和染色體不穩(wěn)定亞型(chromosomal instability，CIN)則響應不佳。GS 和 CIN 這兩類亞型占胃癌總數(shù)近 70%，目前缺乏精準治療方案，預后極差。未來利用表觀遺傳組、單細胞轉錄組、空間轉錄組、空間代謝組等新視角和新技術，深入解析胃癌異質性及其調控機制，整合多維信息形成分型系統(tǒng)，有利于開發(fā)診治新策略。

　　惡性腫瘤面對治療壓力將產生適應性演進，臨床治療方案也應動態(tài)調整。臨床實踐中需深入思考：結合腫瘤分子特征與患者體力狀態(tài)，當前最適宜哪種治療模式?如何在治療獲益與不良反應風險之間取得平衡?如何利用影像組學特征評估腫瘤病理狀態(tài)、進而結合轉錄組等多組學特征，關聯(lián)治療敏感性?這些問題都為臨床個性化治療帶來重大挑戰(zhàn)與機遇。

　　4 未來展望

　　癌癥防控對于國民健康非常重要，我國《“健康中國 2030” 規(guī)劃綱要》《中國防治慢性病中長期規(guī)劃(2017 - 2025 年)》《健康中國行動 —— 癌癥防治行動實施方案(2023 - 2030 年)》等系列戰(zhàn)略規(guī)劃，為胃癌預防、診斷和治療工作提供全面指導。在舉國努力之下，近年來胃癌疾病負擔呈下降趨勢，表明我國癌癥防控措施初見成效。

　　由于我國是全球胃癌疾病負擔最重的國家，防、診、治等任務仍然面臨巨大挑戰(zhàn)。在科學預防方面，由于抗生素耐藥愈發(fā)廣泛，迫切需要研發(fā)新一代藥物根除 Hp 等致病菌;胃癌由多種病因協(xié)同致病，針對易感者遺傳背景、生活習慣及所處社會環(huán)境結合制定個性化預防方案至關重要;針對胃黏膜慢性炎 - 癌轉化過程，目前尚缺乏有效逆轉腸化等癌前病變的治療藥物。在早期診斷方面，是否有成本更低、普及性更高、準確性更佳的無創(chuàng)性篩查技術或方法?在精準治療領域，胃癌的分子靶向和免疫治療藥物數(shù)量相對有限，迫切需要發(fā)現(xiàn)更多有效的抗癌新靶點。目前，臨床上尚未建立完善的分子分型系統(tǒng)，難以針對腫瘤的異質性提供精準的個體化治療方案。此外，對于腫瘤的動態(tài)演變過程，缺乏實時監(jiān)測疾病進展、復發(fā)和耐藥情況的技術手段，這限制了精準治療方案的制定和實施。

　　雖然挑戰(zhàn)巨大，但未來已來。在精準醫(yī)學、大數(shù)據(jù)以及人工智能(artificial intelligence，AI)的時代浪潮中，胃癌的預防、診斷與治療領域正迎來一場深刻的變革。大量臨床病理數(shù)據(jù)，以及海量高通量多組學測序數(shù)據(jù)，成為了 AI 模型學習資料和模型構建的基礎。在胃癌預防方面，Kettles 食管和賁門腺癌預測(kettles esophageal and cardia adenocarcinoma prediction，K-ECAN)機器學習模型可從健康檔案中推測食管和賁門腺癌的發(fā)生率，其預測的受試者工作特征曲線下面積(area under the receiver operating characteristic curve，AUROC)達 0.85。基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡的圖片學習 AI 模型已應用臨床，在內鏡檢查過程中實時輔助診斷 Hp 感染狀態(tài)、巴雷特食管和胃部腫瘤的 AUC 分別達到 0.92、0.96、0.96，診斷效能已經(jīng)優(yōu)于高年資內鏡醫(yī)生，有助于減少臨床漏診。在研究胃癌發(fā)生機制方面，利用多模態(tài)多組學數(shù)據(jù)及 AI 算法，可以系統(tǒng)描繪胃炎 - 癌轉化規(guī)律，尋找全新的防癌分子靶點。在胃癌分子診斷方面，AI 模型可基于數(shù)字化 HE 切片準確預測 HER2 表達情況(內部測試、外部驗證集的準確性分別為 0.904、0.892)、預判 EBV 感染(AUC 為 0.859)及 MSI 狀態(tài)(AUC 為 0.863)。在影像診斷方面，AI 模型也能基于胃癌 CT 圖像推測腹膜轉移和復發(fā)概率(內部測試、外部驗證集的 AUROC 分別為 0.856、0.843)，為胃癌精準治療提供關鍵參考。2024 年 9 月 Nature 雜志發(fā)表基于弱監(jiān)督機器學習的臨床組織病理學圖像評估基礎(clinical histopathology imaging evaluation foundation，CHIEF)模型，通過全視野數(shù)字病理切片圖像，可對胃癌等 19 種惡性腫瘤進行病理診斷、確定腫瘤起源、預測突變譜征和推測生存時間等多項任務，顯著提高腫瘤數(shù)字病理評估的準確性。

　　我們堅信，隨著 AI 技術與臨床診療的深度融合，將為臨床醫(yī)生和患者提供更為精準的循證醫(yī)學依據(jù)，全方位助力腫瘤臨床管理的各個環(huán)節(jié)。這不僅將推動胃癌預防、診斷與治療水平實現(xiàn)質的飛躍，更將在減輕胃癌疾病負擔、提升全民健康水平方面發(fā)揮重要作用。

王 斌;王 濤,陸軍特色醫(yī)學中心(第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院);消化系統(tǒng)腫瘤精準防治重慶市重點實驗室,202501