自身免疫性疾病是一類由免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地攻擊正常健康組織和細(xì)胞導(dǎo)致的疾病。目前常用藥物包括糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，但長(zhǎng)期使用可能引發(fā)不良反應(yīng)。嵌合抗原受體 T(chimeric antigen receptor T，CAR-T)細(xì)胞療法因其在血液腫瘤領(lǐng)域的成功聞名。該療法是在體外使患者 T 細(xì)胞攜帶嵌合抗原受體，使其通過不依賴主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)的方式特異性識(shí)別抗原，再輸回患者體內(nèi)從而靶向摧毀靶細(xì)胞以治療疾病。

　　嵌合抗原受體(CAR)是模塊化合成受體，主要由 4 個(gè)主要組成部分組成：細(xì)胞外靶抗原結(jié)合區(qū)、鉸鏈區(qū)、跨膜區(qū)、一個(gè)或多個(gè)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)。第一代 CAR 由靶向細(xì)胞膜抗原的單鏈片段(scFv)和用于活化效應(yīng)細(xì)胞的 CD3ζ 信號(hào)抗原識(shí)別域組成。第二代 CAR - T 在第一代的基礎(chǔ)上增加了一個(gè)衍生自 CD28 或 4 - 1BB 的共刺激域，目前注冊(cè)的大多數(shù)臨床試驗(yàn)都基于第二代 CAR。

　　第三代 CAR - T 進(jìn)一步改善了信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能，結(jié)合了兩個(gè)或更多不同的共刺激域，使載體細(xì)胞具有更強(qiáng)的體內(nèi)擴(kuò)增能力和更長(zhǎng)的持久性。第四代 CAR 引入了細(xì)胞因子和共刺激配體等。基于 CAR 工程技術(shù)，衍生了嵌合自身抗體受體 T 細(xì)胞(chimeric autoantibody receptor T cell，CAAR - T)、嵌合抗原受體調(diào)節(jié) T 細(xì)胞(chimeric antigen receptor regulatory T cell，CAR - Treg)、嵌合抗原受體自然殺傷細(xì)胞(chimeric autoantibody receptor NK cell，CAR - NK)等一系列以 CAR 技術(shù)為核心的新型免疫細(xì)胞療法。AIDs 的主要發(fā)病基礎(chǔ)是自身反應(yīng)性 B 細(xì)胞，這提示了基于 CAR 的細(xì)胞療法治療自身免疫性疾病的潛力。

　　1 自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制與基于 CAR 的細(xì)胞療法基礎(chǔ)

　　自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制的共同特點(diǎn)為免疫耐受紊亂。B 細(xì)胞和 T 細(xì)胞的發(fā)育都涉及基因重排和分子變化，以產(chǎn)生對(duì)宿主防御至關(guān)重要的受體分子。抗原特異性 CD4 T 輔助細(xì)胞可以刺激 B 細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體，而細(xì)胞毒性 CD8+ T 細(xì)胞可以損傷或殺死細(xì)胞，此外 T 細(xì)胞也可能通過產(chǎn)生因子(如循環(huán)滲透性因子)驅(qū)動(dòng)疾病發(fā)生。B 細(xì)胞在發(fā)育過程中，受外來抗原攻擊，可變區(qū)基因發(fā)生體細(xì)胞突變，產(chǎn)生對(duì)外來抗原親和力增加的變體以促進(jìn)宿主防御，但此過程中可能產(chǎn)生自身反應(yīng)性 B 細(xì)胞，從而成為致病特異性的潛在來源 。異常 B 細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生自身抗體，通過抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用、補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用來損傷組織。B 細(xì)胞可以內(nèi)化和加工抗原，然后呈遞給 T 細(xì)胞，促進(jìn)致病性 T 細(xì)胞活化 。此外，B 細(xì)胞還能通過產(chǎn)生細(xì)胞因子來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。

　　B 細(xì)胞是自身免疫性疾病的重要治療靶點(diǎn)，因此提出了針對(duì) B 細(xì)胞的清除療法。目前，針對(duì) B 細(xì)胞表面抗原 CD20 的抗體是最廣泛應(yīng)用的單克隆抗體。第一代抗 CD20 藥物利妥昔單抗在治療天皰瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等多種自身免疫疾病中表現(xiàn)出良好的療效。隨后，第二代藥物奧瑞珠單抗和第三代藥物奧妥珠單抗也相繼問世。此外，靶向 CD19 的伊奈利珠單抗、靶向 B 細(xì)胞活化因子(BAFF)的貝利尤單抗，以及同時(shí)靶向 BAFF 和增殖誘導(dǎo)配體(APRIL)的泰它西普在治療某些自身免疫性疾病中也展示了積極的療效和良好的安全性。

　　雖然單克隆抗體被廣泛運(yùn)用于自身免疫性疾病的治療，但仍然存在許多問題，例如，藥物半衰期短，需要多次給藥才能達(dá)到預(yù)期治療效果;患者用藥后出現(xiàn)嚴(yán)重副作用如免疫性血小板減少癥;仍有相當(dāng)多的患者接受治療后無明顯緩解，或者停藥后復(fù)發(fā)，需反復(fù)用藥。雖然 CD20 和 CD19 在許多 B 細(xì)胞分化階段均表達(dá)，但前者在漿母細(xì)胞和漿細(xì)胞中不表達(dá)，后者在長(zhǎng)壽命漿細(xì)胞上不表達(dá)，所以單克隆抗體不能完全清除體內(nèi) B 細(xì)胞。接受利妥昔單抗治療患者的活檢研究顯示，盡管在外周循環(huán)中取得了良好的 B 細(xì)胞清除效果，但患者的淋巴結(jié)、扁桃體、骨髓和滑膜中仍存在大量 B 細(xì)胞 ，所以組織 B 細(xì)胞可以逃避抗體介導(dǎo)的靶向清除，單克隆抗體消耗 B 細(xì)胞的效果有限。與單克隆抗體相比，基于 CAR 的細(xì)胞療法將抗原識(shí)別與效應(yīng)功能合并在一個(gè) “藥物” 中，不依賴于額外的效應(yīng)細(xì)胞或補(bǔ)體來實(shí)現(xiàn) B 細(xì)胞的清除，并且 T 細(xì)胞能夠主動(dòng)遷移到全身的任何器官 。因此，CAR-T 細(xì)胞有可能實(shí)現(xiàn)深度 B 細(xì)胞清除，成為自身免疫性疾病的潛在治愈途徑。

　　2 基于 CAR 的細(xì)胞療法在自身免疫性疾病中的應(yīng)用

　　2.1 CAR-T 療法

　　系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)患者血清中存在抗核抗體與細(xì)胞質(zhì)抗體，與自身抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物，沉積在不同組織并引起多系統(tǒng)損傷。2021 年 Mougiakakos 等 報(bào)道了首例應(yīng)用自體 CD19CAR-T 細(xì)胞治療重度難治性 SLE 的案例。2022 年該團(tuán)隊(duì)又報(bào)道了 5 名難治性 SLE 患者經(jīng)過 CD19CAR-T 細(xì)胞持續(xù)治療后癥狀改善，實(shí)現(xiàn)無藥緩解 。2023 年有研究報(bào)道 15 名自身免疫性疾病患者(其中包括 8 名系統(tǒng)性紅斑狼瘡、4 名系統(tǒng)性硬化癥和 3 名特發(fā)性炎癥性肌病患者)接受 CD19CAR-T 細(xì)胞療法后獲得了長(zhǎng)期病情控制，而且最早接受治療的患者已經(jīng)保持了兩年多的無病狀態(tài) 。國內(nèi)中山市人民醫(yī)院、武漢協(xié)和醫(yī)院和北京大學(xué)深圳醫(yī)院 均有采用 CAR-T 細(xì)胞療法治療 SLE 患者的報(bào)道。中國國家藥品監(jiān)督管理局(CDE)也許可了瑞基奧侖賽注射液(relmacel)用于治療中重度難治性 SLE 的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。

　　抗合成酶抗體綜合征(anti-synthetase syndrome，ASS)是特發(fā)性炎性肌病的亞型，患有該病的患者血清中抗氨酰 tRNA(ARS)抗體陽性。2023 年 2 月，Müller 等 報(bào)道了一例應(yīng)用靶向 CD19 的 CAR-T 細(xì)胞治療成功的 ASS 患者，該患者之前對(duì)傳統(tǒng)的免疫抑制療法沒有反應(yīng)，而在接受 CAR-T 療法 6 個(gè)月后完全康復(fù)，不需進(jìn)一步的免疫抑制治療且無復(fù)發(fā)。隨后一位患有 ASS 伴有進(jìn)行性肌炎和間質(zhì)性肺疾病的患者接受了 CD19CAR-T 細(xì)胞輸注，其臨床表現(xiàn)、評(píng)分、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均有改善 。近日，Taubmann 等 報(bào)道了一位患有嚴(yán)重難治性 ASS 的女性在經(jīng)歷多種免疫抑制藥物治療失敗后，接受 CD19CAR-T 細(xì)胞療法，癥狀明顯改善，且最近一次隨訪時(shí)仍處于無藥物緩解期。

　　系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)是一種以局限性或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特征的全身性自身免疫病。2023 年 8 月，Bergmann 等 首次報(bào)道了使用 CD19CAR-T 細(xì)胞治療一例難治性重度 SSc 患者的案例。此后，Merkt 等 報(bào)道了一例 SSc 伴快速進(jìn)展性非特異性間質(zhì)性肺炎的患者，其接受第三代自體 CD19CAR-T 細(xì)胞治療后實(shí)現(xiàn)了自身免疫性進(jìn)展型肺纖維化前所未有的肺部改善。

　　重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)主要是由乙酰膽堿受體抗體介導(dǎo)的獲得性神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙的自身免疫性疾病。Descartes-08 由 Cartesian Therapeutics 公司開發(fā)，該技術(shù)利用 mRNA 表達(dá)靶向 BCMA 的 CAR，可短暫而非永久地表達(dá) CAR 分子，從而降低了傳統(tǒng) CAR-T 療法的固有風(fēng)險(xiǎn)。最近發(fā)布了 Descartes-08 療法的 Ⅱ 期臨床試驗(yàn)結(jié)果，有 3 名患者在治療后實(shí)現(xiàn)了癥狀根除 。另外，Haghikia 等 報(bào)道了一名患有抗 AChR 陽性全身型重癥肌無力的患者接受 CD19CAR-T 細(xì)胞療法后成功治療 MG。

　　視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)的大多數(shù)患者 AQP4IgG 表達(dá)陽性。華中科技大學(xué)王偉團(tuán)隊(duì)報(bào)道了開展 CAR-BCMA T 細(xì)胞(CT103A)治療 AQP4-IgG 血清陽性 NMOSD 患者的臨床研究，其中 11 例患者獲得無藥物緩解，殘疾和生活質(zhì)量均改善 。

　　多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病變?yōu)樘卣鞯淖陨砻庖咝约膊　ischbach 等 首次使用全人源化 CD19 CAR-T 細(xì)胞療法(KYV-101)治療兩名 MS 患者，觀察到 CAR-T 細(xì)胞在腦脊液中富集和鞘內(nèi)抗體產(chǎn)生減少，且沒有早期神經(jīng)毒性的表現(xiàn)。

　　2.2 CAAR-T 療法

　　CAAR-T 與 CAR-T 相似，主要差異在胞外結(jié)構(gòu)域，使用可被 BCR 識(shí)別的重組自身抗原替換 CAR 中的單鏈抗體(scFv)來結(jié)合自身抗體，僅選擇性殺傷攜帶特定自身抗體的免疫細(xì)胞，不會(huì)導(dǎo)致免疫抑制。

　　尋常型天皰瘡(pemphigus vulgaris，PV)是一類由橋粒核心糖蛋白 3(Desmoglein 3，DSG3)自身抗體引起的自身免疫性疾病。美國一研究團(tuán)隊(duì)提出了一種名為 CAAR-T 的細(xì)胞療法。該團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)的 DSG3-CAAR-T 細(xì)胞能夠有效消除在 PV 小鼠模型中 90% 表達(dá)抗 DSG3IgG 的 B 細(xì)胞，顯著改善了小鼠的皮損嚴(yán)重程度，并且未出現(xiàn)不良反應(yīng) 。基于上述研究結(jié)果，DSG3-CAAR-T 細(xì)胞治療黏膜型天皰瘡的 Ⅰ 期臨床試驗(yàn)已獲得批準(zhǔn)。

　　抗 N - 甲基 - D - 天冬氨酸受體腦炎(NMDA receptor encephalitis)是一種自身免疫性副腫瘤相關(guān)的邊緣葉腦炎，可導(dǎo)致精神病、癲癇發(fā)作和自主神經(jīng)功能障礙，以血清或腦脊液中抗 NMDAR 的 GluN1 亞基的 IgG 抗體為特點(diǎn)。Reincke 等 開發(fā)的 NMDAR-CAAR-T 細(xì)胞使被動(dòng)轉(zhuǎn)移小鼠模型的血清和腦中 NMDAR 自身抗體水平持續(xù)降低，消除了自身反應(yīng)性 B 細(xì)胞，且無脫靶毒性或不良事件。該臨床前工作也為 CAAR-T 細(xì)胞在 NMDAR 腦炎和其他 AIDs 中的 Ⅰ/Ⅱ 期試驗(yàn)提供了支持。

　　肌肉特異性酪氨酸激酶重癥肌無力(MuSK MG)是一種由抗 MuSK 自身抗體破壞神經(jīng)肌肉接頭信號(hào)傳導(dǎo)導(dǎo)致的自身免疫性疾病。Oh 等 設(shè)計(jì)的 MuSK-CAAR-T 細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)性重癥肌無力(EAMG)小鼠模型中減少了抗 MuSK IgG 卻沒有降低 B 細(xì)胞或總 IgG 水平，實(shí)現(xiàn)了 MuSK 特異性 B 細(xì)胞耗竭，且未檢測(cè)到 MuSK-CAAR-T 的脫靶細(xì)胞毒性和對(duì)肌肉的脫靶效應(yīng)。

　　原發(fā)性免疫性血小板減少癥(ITP)是以血小板減少為特征的自身免疫性疾病。糖蛋白(GP)Ibα 是血小板膜表面表達(dá)的重要抗原，也是 ITP 患者中的一種重要自身抗原，與標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制治療反應(yīng)不足有關(guān)。Zhou 等 將不同長(zhǎng)度的位點(diǎn)突變的 GPIbα 胞外域整合到第二代 CAR 結(jié)構(gòu)中，構(gòu)建出 GPIbα CAAR-T 細(xì)胞，證明其在體內(nèi)可以持續(xù)存在并精確清除 GPIb 特異性 B 細(xì)胞，同時(shí)保留健康的 B 細(xì)胞，且無明顯器官毒性。

　　多發(fā)性硬化患者血清和腦脊液中可檢測(cè)到反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害和急性脫髓鞘的生化指標(biāo) —— 髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein，MBP)。Sahlolbei 等 設(shè)計(jì)的 MBP-CAAR-T 細(xì)胞對(duì)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)小鼠分離的 B 細(xì)胞表現(xiàn)出明顯高于對(duì)照組的細(xì)胞毒活性，證明了 CAAR-T 細(xì)胞對(duì)抗 MS 的潛力。

　　2.3 CAR-Treg 療法

　　Treg 細(xì)胞是高表達(dá) CD25 和轉(zhuǎn)錄因子叉頭狀蛋白 P3(FOXP3)，低表達(dá) CD127 的 CD4 T 細(xì)胞亞群，具有調(diào)節(jié)自身耐受性和抑制免疫反應(yīng)的作用。相較于多克隆 Treg 療法，抗原特異性 CAR-Treg 細(xì)胞主要阻止抗原呈遞過程，降低了全身性免疫抑制的風(fēng)險(xiǎn)，而且能夠提供不依賴 HLA 的抗原靶向，具有更好的穩(wěn)定性和組織歸巢能力 。CAR-Treg 還能介導(dǎo)旁觀者抑制和感染耐受，產(chǎn)生高度有效和持久的免疫調(diào)節(jié)作用。

　　炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一組以慢性腸道炎癥為特征的疾病。Elinav 等 發(fā)現(xiàn)針對(duì) 2，4，6 - 三硝基苯酚(TNP)的半抗原特異性 Treg 細(xì)胞對(duì)小鼠模型中 2，4，6 - 三硝基苯磺酸(TNBS)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎有顯著治療效果。Blat 等 設(shè)計(jì)的癌胚抗原(CEA)特異性 CAR-Treg 改善了結(jié)腸炎，并抑制結(jié)腸炎向結(jié)直腸癌進(jìn)展。此外，Boardman 等 設(shè)計(jì)了特異性針對(duì)大腸埃希菌 H18 的鞭毛蛋白(FliC)的 CAR-Treg，發(fā)現(xiàn)其能促進(jìn) T 細(xì)胞向炎癥腸道運(yùn)輸、介導(dǎo)抗原特異性免疫抑制，并促進(jìn)結(jié)腸上皮細(xì)胞單層的建立。

　　多發(fā)性硬化患者中 Treg 的免疫抑制功能障礙 ，故 MS 患者可能受益于 Treg 細(xì)胞療法。Fransson 等 設(shè)計(jì)了靶向髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(MOG)的嵌合抗原受體 CAR-Treg 治療 EAE 小鼠，發(fā)現(xiàn)小鼠癥狀減輕，且腦組織中 IL-12 和 IFN-γ mRNAs 降低。Moorman 等 開發(fā)的特異性靶向 1 型樹突狀細(xì)胞的 X-C 趨化因子受體 1 的 CAR-Treg 可以抑制效應(yīng) T 細(xì)胞，抑制 Th1 驅(qū)動(dòng)的 EAE。

　　1 型糖尿病(type 1diabetes，T1DM)是一種由于自身免疫介導(dǎo)胰島 β 細(xì)胞破壞，導(dǎo)致胰島素缺乏而產(chǎn)生的自身免疫性疾病。Tenspolde 等 使用 CAR 技術(shù)將 T 細(xì)胞特異性靶向胰島素，并通過 Foxp3 轉(zhuǎn)導(dǎo)將 T 效應(yīng)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為 Treg 細(xì)胞，該 CAR-cTregs 在表型和功能上與天然 Tregs 相似，具有穩(wěn)定性、抑制性和長(zhǎng)壽性，但在異種移植模型中未能預(yù)防糖尿病。T1DM 患者血液中存在很多自身抗體，包括谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)。Imam 等 設(shè)計(jì)的 GAD65 特異性 CAR-M/N Tregs 在輸注后 24h 進(jìn)入胰島，且均能降低血糖。2022 年美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)年會(huì)上有研究人員報(bào)道使用胰腺 β 細(xì)胞靶向特異性 CAR-Treg 療法成功治療小鼠 1 型糖尿病。

　　白癜風(fēng)(vitiligo)是一種以黑色素細(xì)胞破壞為特征的自身免疫性皮膚病。有研究表明白癜風(fēng)患者皮膚中存在 Treg 細(xì)胞缺乏和功能障礙。神經(jīng)節(jié)苷脂 D3(GD3)在包括黑色素細(xì)胞在內(nèi)的病變周圍表皮細(xì)胞中過表達(dá)，故 Mukhatayev 等 設(shè)計(jì)了靶向 GD3 的 CAR-Tregs，發(fā)現(xiàn)其在體內(nèi)模型中可以增加 IL-10 分泌，更好地控制黑色素細(xì)胞的細(xì)胞毒性。

　　2.4 CAR-NK 療法和嵌合自身抗體受體自然殺傷細(xì)胞(CAAR-NK)療法

　　NK 細(xì)胞作為來源于骨髓的先天免疫細(xì)胞，具有識(shí)別并直接攻擊腫瘤細(xì)胞和感染病毒細(xì)胞的能力，并參與多種免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)。相較于 T 細(xì)胞，NK 細(xì)胞作為 CAR 改造的效應(yīng)細(xì)胞具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)：NK 細(xì)胞是非 HLA 限制性的，異體 NK 細(xì)胞一般不會(huì)引起免疫排斥反應(yīng)，擴(kuò)寬了免疫細(xì)胞的來源;NK 細(xì)胞不分泌引起 CRS 的炎癥因子(IL-1 和 IL-6);NK 細(xì)胞在體內(nèi)存活周期短，不需要自殺載體來防止毒副作用。

　　一項(xiàng)探索 CD19CAR-NK 注射液治療復(fù)發(fā) / 難治性 SLE 的安全性和有效性的臨床試驗(yàn)研究(NCT06010472)最近發(fā)表了最新研究結(jié)果，在目前已完成治療的近 20 例患者中，除 1 例患者接受高劑量 CAR-NK 治療后出現(xiàn) 1 級(jí) CRS 外，其余患者均未觀察到 CAR-NK 治療引起的毒副作用。在超過 3 個(gè)月的隨訪期間，SLEDAI-2K 評(píng)分均下降超過 6 分，第 1 例患者治療后 3 個(gè)月實(shí)現(xiàn)帶藥緩解。CAR-NK 治療在 SLE 患者中展現(xiàn)出顯著的治療效果、優(yōu)異的安全性及可預(yù)期的持久性。

　　膜性腎病(membranous nephropathy，MN)是一種由抗體介導(dǎo)的腎臟疾病，常導(dǎo)致腎病綜合征。磷脂酶 A2 受體 1(PLA2R1)和 1 型血小板反應(yīng)蛋白結(jié)構(gòu)域 7A(THSD7A)是首批在成年 MN 患者中發(fā)現(xiàn)的腎臟自身抗原。Seifert 等 設(shè)計(jì)了表達(dá) PLA2R1 和 THSD7A 免疫優(yōu)勢(shì)區(qū)的 CAAR-NK-92 細(xì)胞和人類初級(jí) CAAR-T 細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其在體外實(shí)驗(yàn)中能夠特異地并有效地消除抗 PLA2R1 和抗 THSD7A 抗體分泌細(xì)胞，但仍需進(jìn)一步的體內(nèi)研究以評(píng)估其療效和安全性。

　　3展望：

　　目前自身免疫性疾病的治療藥物主要有非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、化學(xué)合成類免疫抑制劑和生物制劑，然而相當(dāng)多的患者對(duì)常規(guī)治療方法沒有反應(yīng)。一些常見免疫抑制劑通過抑制腫瘤壞死因子(TNF)發(fā)揮作用，但持續(xù)使用這種治療方法可能造成不良反應(yīng)，如感染風(fēng)險(xiǎn)增加，甚至引發(fā)自身免疫性疾病的重新發(fā)展。抗 TNF 治療的有害影響可能是由 TNF 生物功能的全局抑制引起的 。因此，需要更有特異性的安全療法。基于 CAR 的細(xì)胞免疫療法可以根據(jù)不同自身免疫性疾病的特異性抗原或抗體設(shè)計(jì)特異性的 CAR，也已顯示出其巨大治療潛力，但也面臨著挑戰(zhàn)和限制，比如某些疾病條件下很難尋找特異性抗原來構(gòu)建特異性 CAR ;該療法高成本、耗時(shí)、在商業(yè)生產(chǎn)中難以達(dá)到目標(biāo)劑量 ;可能引起副作用如 CRS、神經(jīng)毒性;自身反應(yīng)性 T 細(xì)胞在生產(chǎn) CAR-T 過程中也可能擴(kuò)增，回輸后可能加重 AIDs 。目前科學(xué)家們也在不斷嘗試改進(jìn)，比如用溶瘤腺病毒和趨化因子來增加 CAR-T 細(xì)胞浸潤(rùn) 、構(gòu)建有內(nèi)置安全開關(guān)的 CAR-T 細(xì)胞來防止嚴(yán)重副作用 、使用轉(zhuǎn)基因 T 細(xì)胞表達(dá)具有誘導(dǎo)型半胱天冬酶 9 自殺基因的第 4 代 CAR(4SCAR)以提高安全性、短暫阻斷 CAR 信號(hào)來逆轉(zhuǎn) CAR-T 細(xì)胞耗竭并增加記憶型 CAR-T 、構(gòu)建通用型 CAR-T 來降低成本并提高治療的便利性和可及性、采用 LNP 技術(shù)遞送 CAR mRNA 和靶向 PD-1 的 siRNA 至原代人 T 細(xì)胞以實(shí)現(xiàn)強(qiáng)效的 CAR 表達(dá)和 PD-1 表達(dá)的敲低 。通過這些不斷的技術(shù)進(jìn)步和優(yōu)化，CAR 細(xì)胞療法有望在未來成為治療各種自身免疫疾病的強(qiáng)有力武器。

　　基于 CAR 的細(xì)胞療法的出現(xiàn)意味著自身免疫性疾病的治療進(jìn)入了一個(gè)新階段，但該療法要應(yīng)用于臨床還需要在安全性、穩(wěn)定性、有效性上進(jìn)一步研究，以便為眾多患者帶來治愈的希望。

戴爾放;付 妤,華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院,202406