引言

　　癌癥是當今世界對人類健康問題造成極大威脅的一類疾病，它是造成全球疾病死亡的第二大原因，每年導(dǎo)致數(shù)百萬人死亡。目前來講，癌癥的有效治療方法主要包括手術(shù)切除、放療和化療。但它們都有著各自的局限性：手術(shù)切除容易造成較大的創(chuàng)傷，而且往往會因為切除不徹底引起腫瘤復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移;放療不僅會由于部分腫瘤對放射線不敏感導(dǎo)致療效很差，而且還有可能損傷癌細胞周圍的正常組織，從而出現(xiàn)如器官衰竭等嚴重后遺癥;作為最常用也是相對最有效的癌癥治療方式，化療是通過細胞毒性來消除腫瘤，但小分子藥物往往會在腫瘤組織中非特異性積累導(dǎo)致出現(xiàn)很嚴重的毒副作用。此外，耐藥性以及水分散性差、缺乏靶向性也導(dǎo)致了化療藥物難以有效發(fā)揮抗腫瘤作用。

　　1906 年，德國科學家 Paul Ehrlich 首次提出了靶向治療的概念，即通過載體包載抗癌藥物用以實現(xiàn)針對癌細胞的靶向遞送。靶向治療可以改善藥物在體內(nèi)的分布，降低藥物在正常組織中的毒性。在目前的各類文獻報道中，各種類型的納米材料被用作藥物載體用于癌癥治療。這其中包括膠束、脂質(zhì)體、凝膠、碳點(Carbon dots, CDs)等有機納米載體以及等離子體納米顆粒、磁性納米顆粒、半導(dǎo)體量子點等無機納米載體。在眾多的納米材料載體中，CDs 憑借良好的水溶性、低毒性、生物相容性以及熒光性質(zhì)，在實現(xiàn)了增強局部治療效果的同時，極大地減少了不良反應(yīng)的發(fā)生，近年來引起了多個科學領(lǐng)域的研究人員的廣泛關(guān)注。

　　CDs 是碳納米材料家族中的一個新成員，2004 年，美國南卡羅萊納大學 Xu 等首次發(fā)現(xiàn)了 CDs 的存在。CDs 的尺寸通常小于 10 nm，呈準球形，是一種零維碳納米顆粒，其內(nèi)核一般由雜化的 sp²/sp³ 的碳組成，這賦予了 CDs 良好的光穩(wěn)定性和高比表面積。CDs 的天然來源廣泛，并且成本低廉。碳源的選擇很大程度上決定了 CDs 的性質(zhì)，常用的碳源主要包括活性炭、碳納米管、石墨、氧化石墨烯、碳水化合物、生物質(zhì)和無機鹽等。近年來，隨著綠色環(huán)保理念的不斷加深，生物質(zhì) CDs 格外吸引了研究者們的注意。CDs 的表面存在著諸如羧基、氨基和羥基等豐富的官能團，這些功能化表面賦予了 CDs 許多獨特的性質(zhì)，如良好的水溶性和可調(diào)節(jié)的光致發(fā)光性能等;同時，為 CDs 與其他功能小分子或者生物大分子的結(jié)合提供了可能性，如此便能夠改變 CDs 的性質(zhì)以滿足現(xiàn)實多樣化的需求。化療藥物可通過共價鍵或非共價鍵與 CDs 連接，CDs 憑借著增強的滲透性和保留效應(yīng)優(yōu)先在腫瘤位置積聚。此外，還可以通過將特定靶向配體整合到 CDs 上來進一步增強其靶向性。

　　目前已有不少文章報道過 CDs 在癌癥治療中的相關(guān)應(yīng)用，詳見補充文件第 1 頁。而如今，CDs 在癌癥治療中的應(yīng)用正在以驚人的速度增長，這表明需要更新的綜述論文來捕捉這個蓬勃發(fā)展領(lǐng)域的最新進展。然而，我們注意到，CDs 作為載體在癌癥治療中的系統(tǒng)梳理尚未見報道。因此，本綜述聚焦于 CDs 作為化療藥物、光敏劑、光熱劑的遞送載體以及化療和光療協(xié)同增效在癌癥治療中的應(yīng)用。系統(tǒng)介紹了不同 CDs 的碳源、合成方法、修飾方法以及藥物負載情況，并對其實際治療效果進行了分析。我們希望能為研究 CDs 作為化療藥物載體以及與非侵入性的光療技術(shù)結(jié)合治療癌癥提供一些研究思路上的參考。最后，進一步對 CDs 這一遞送載體目前存在的局限性進行了討論，并對其發(fā)展前景提出了期待與展望。

　　2 碳點遞送化療藥物

　　在化療過程中，由于小分子藥物在腫瘤組織中的非特異性蓄積，導(dǎo)致藥物治療效果差和產(chǎn)生嚴重副作用。過去的十年是 CDs 作為化療藥物的靶向遞送載體蓬勃發(fā)展的時期，碳源選擇以及合成方法是影響 CDs 性質(zhì)極其重要的因素，碳源選擇以及合成方法的多樣性導(dǎo)致合成的 CDs 也具有不同的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，詳見補充文件第 1 頁及圖 S1。研究者們依據(jù)不同的碳源、修飾物以及合成方法設(shè)計出多種多樣的 CDs 載體，我們選取下列有代表性的研究進行介紹。

　　2.1 多柔比星遞送

　　多柔比星(Doxorubicin, DOX)是一種用于治療多種惡性腫瘤的常規(guī)藥物，它可以穿過細胞膜到達細胞核，造成 DNA 損傷，抑制核酸合成，進而誘導(dǎo)細胞凋亡。但它無法區(qū)分癌細胞和正常細胞，通常會造成嚴重的不良反應(yīng)，因此研究者們不斷探索著 DOX 的遞送技術(shù)。早在 2013 年，Wang 等以牛血清蛋白為原料，通過溶劑熱反應(yīng)制備了 HCDs 用作 DOX 的遞送，該系統(tǒng)表現(xiàn)出 pH 控制釋放以及能被細胞快速吸收，在腫瘤治療方面顯示出應(yīng)用潛力。2017 年，Gao 和他的團隊也報道了相關(guān)研究，他們制備了一種 PEI 和透明質(zhì)酸(Hyaluronic acid, HA)修飾 CDs，并通過靜電作用與 DOX 組裝得到復(fù)合物 P-CDs/HA-DOX。HA 賦予了其對于癌細胞的靶向性，MTT 比色法證實該復(fù)合物遞送的 DOX 可有效誘導(dǎo) Hela 細胞凋亡，該設(shè)計為自靶向和引導(dǎo)化療提供了新的策略。

　　在最近的研究中，Hailing 等以甘油作為碳源，PEI-25k 作為鈍化劑，采用微波水熱一步碳化同時完成 CDs 合成和表面鈍化，然后通過靜電作用將 DOX 與 CD-PEI 偶聯(lián)得到復(fù)合物 CD-PEI-DOX，且經(jīng)過計算得出載藥量約為 35.88%。在控制 pH 的藥物釋放實驗中，他們發(fā)現(xiàn)復(fù)合物具有在酸性環(huán)境下選擇性釋放藥物的能力，這與腫瘤細胞弱酸性的外微環(huán)境相吻合。根據(jù)流式細胞術(shù)實驗結(jié)果，在處理 48 h 后，相比于空白對照組，CD-PEI 組幾乎沒有變化，而 CD-PEI-DOX 組的壞死細胞顯著增多，且細胞凋亡率高于 DOX 組。該結(jié)果一方面表明了 CDs 作為載體有著良好的生物相容性，另一方面證明該遞送體系促進了 DOX 以更高的效率和特異性遞送至肝癌細胞。隨后，他們又通過荷瘤小鼠的體內(nèi)實驗進一步驗證了該結(jié)果，即經(jīng)過 CDs 遞送的 DOX 可有效抑制腫瘤生長。

　　在另一項研究中，Wang 等選擇 FA 作為靶向分子修飾 CDs 以增強其靶向性。他們選用檸檬酸作為碳源，硅烷偶聯(lián)劑(KH-792)作為添加劑，采用水熱法制備得到 CDs，通過酰胺反應(yīng)將 FA 附著在 CDs 表面，靜電作用將 DOX 負載于 CDs 上最終得到 FA-CDs-DOX。CDs 和 DOX 以相同質(zhì)量混合時得到最高載藥比 31.43%。該體系的藥物釋放同樣存在 pH 響應(yīng)，這有效控制了 DOX 僅在癌細胞而非正常細胞中的釋放，提高了藥物的利用率，降低了毒副作用。細胞活性實驗以及體內(nèi)實驗證實了 FA-CDs-DOX 對小鼠肝癌的抑制效果明顯優(yōu)于游離的 DOX。該研究為推動 CDs 在肝癌治療中的臨床應(yīng)用提供了新的策略。

　　2.2 奧沙利鉑和順鉑遞送

　　奧沙利鉑(Oxaliplatin, Oxa)和順鉑(Cisplatin (Ⅳ), Pt (Ⅳ))都是當今臨床應(yīng)用廣泛的鉑類抗癌藥物。2013 年，Zheng 等通過將 CDs 表面的氨基和 Oxa (Ⅳ) 表面的羧基結(jié)合，開發(fā)出了基于 CDs-Oxa 的新型治療性綴合物。復(fù)合物融合了 CDs 的理化及光學性質(zhì)以及 Oxa 的化療特性。CDs-Oxa (Ⅳ) 可以有效被癌細胞內(nèi)吞。在癌細胞的外微環(huán)境條件下，Oxa (Ⅳ) 可以快速被還原為 Oxa (Ⅱ)。經(jīng)過體內(nèi)實驗研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤體積隨時間推移而有效減小，數(shù)據(jù)表明 91.3% 的腫瘤能夠在 6 d 內(nèi)治愈。

　　基于 CDs 的藥物載體通常具有單一表面性質(zhì)(聚乙二醇化、帶正電或帶負電)，因此，F(xiàn)eng 等以檸檬酸為碳源、二乙烯三胺為表面鈍化劑，熱解制備得到一種 CDs。他們以 Pt (Ⅳ) 作為模型藥物，將兩者結(jié)合得到 CDs-Pt (Ⅳ)。隨后，他們將帶負電荷的聚乙二醇聚合物(Polyethylene Glycol-Poly (allylamine hydrochloride)/Dimethylacrylamide, PEG-(PAH/DMMA))和帶正電荷的 CDs-Pt (Ⅳ) 通過靜電作用得到載藥復(fù)合物 CDs-Pt (Ⅳ)@PEG-(PAH/DMMA)。在 pH 6.8 的弱酸腫瘤細胞外微環(huán)境下，載藥復(fù)合物上帶負電荷的 PEG-(PAH/DMMA) 可以被水解成帶正電荷的聚合物，進而通過靜電排斥作用與帶正電荷的 CDs-Pt (Ⅳ) 分離。

　　這就實現(xiàn)了 CDs-Pt (Ⅳ) 在弱酸性的腫瘤外微環(huán)境下的電荷可轉(zhuǎn)換性，意味著在正常生理條件下(pH 7.4)，帶負電荷的載藥復(fù)合物被同樣帶負電荷的細胞膜排斥而難以進入正常細胞。而在弱酸性(pH 6.8)的腫瘤外環(huán)境中，由于電荷轉(zhuǎn)換，帶正電荷的 CDs-Pt (Ⅳ) 可以有效地被癌細胞內(nèi)吞。進一步通過 MTT 比色法研究了載藥復(fù)合物在體外環(huán)境下對癌細胞的細胞毒性。當在 pH 7.4 環(huán)境下，用載藥復(fù)合物處理人卵巢癌細胞(A2780 細胞)，觀察到較少的細胞毒性效應(yīng);當在 pH 6.8 環(huán)境下用同濃度的載藥復(fù)合物處理癌細胞時，細胞死亡顯著增加。最后，進一步探究了載藥復(fù)合物在生物體內(nèi)的腫瘤治療療效。以荷瘤小鼠作為實驗對象，以注射生理鹽水小鼠為對照，發(fā)現(xiàn)注射載藥復(fù)合物的小鼠在 14 d 的治療過程中，腫瘤生長得到極大地抑制。

　　兩組實驗小鼠的體重均未受到明顯影響，表明載藥復(fù)合物對動物的副作用較小。這種可以根據(jù)外微環(huán)境的 pH 條件來實現(xiàn)自身表面電荷轉(zhuǎn)換的創(chuàng)新型的納米藥物載體，不僅克服了基于 CDs 的納米藥物載體的單一表面特性，而且增強了藥物的療效降低了副作用，同時也為后續(xù)智能藥物納米載體的開發(fā)提供了新的策略。此外，還有卡培他濱(Capecitabine, CAP)以及甲氨蝶呤(Methotrexate, MTX)等臨床化療藥物也可通過 CDs 實現(xiàn)靶向遞送，詳見補充文件第 3 頁及圖 S2。與其他納米載體相比，CDs 通常具有可調(diào)節(jié)的發(fā)光性能、更好的生物相容性、更小的尺寸以及易于合成等優(yōu)點，CDs 與化療藥物綴合物的抗癌功效也已經(jīng)被多次證實。

　　然而，這一研究距離真正的臨床應(yīng)用仍有一段距離。一方面是治療精確度，包括 CDs 對于藥物釋放速率的控制以及靶向性問題。雖然 CDs 存在著在弱酸性環(huán)境下藥物釋放率較高的整體趨勢，但是 CDs 對于藥物的釋放速率可能是不均勻的，這就難以實現(xiàn)對藥物釋放的精確控制，進而影響了對于治療效果的準確把控。同時，靶向性的問題仍面臨挑戰(zhàn)。盡管表面修飾可以在一定程度上提高靶向性，但目前仍難以實現(xiàn)對特定腫瘤的精準靶向，從而可能對正常細胞造成毒副作用。另一方面則是安全性問題，這也是影響 CDs 用于臨床最為關(guān)鍵的因素。雖然研究表明 CDs 普遍是生物相容的，但不同的合成方法和表面修飾可能導(dǎo)致生物相容性的差異。另外，CDs 在生物體內(nèi)的代謝路徑和排泄機制尚未完全明確，某些 CDs 還有可能引發(fā)生物體的免疫反應(yīng)，這些因素都可能對長期使用的穩(wěn)定性和安全性構(gòu)成挑戰(zhàn)。因此，如何克服這些不足直至把這一類研究應(yīng)用于臨床將是這一研究領(lǐng)域未來的研究方向。

　　3 碳點遞送光敏劑 / 光熱劑

　　光療具有微創(chuàng)、腫瘤特異性、高光毒性、低暗毒性等特點，是一種有效的腫瘤治療方法。腫瘤的光療主要包括光熱治療(Photothermal therapy, PTT)和光動力治療(Photodynamic therapy, PDT)。兩者的作用機制詳見補充文件第 4 頁。由于傳統(tǒng)光敏劑 / 光熱劑存在的低生物相容性、缺乏靶向性等缺陷，研究者們的目光逐漸聚焦于 CDs 相關(guān)復(fù)合物。與化療藥物類似，光療試劑可以通過共價偶聯(lián)或分子間相互作用(靜電作用、π-π 堆積等)有效負載到 CDs 表面。

　　CDs 作為光敏劑的遞送載體有著如下優(yōu)點：(1)良好的水溶性和生物相容性，能有效提高光敏劑的穩(wěn)定性和可降解性，這就可以避免由于聚集導(dǎo)致的活性氧產(chǎn)生減少。(2)優(yōu)異可調(diào)的光學性能，使得能夠在不同波長的光照射下激發(fā)光敏劑，從而提高治療效率。(3)熒光成像能力，使 CDs 在 PDT 中不僅能增強，還能實時監(jiān)測和評估治療效果。(4)納米材料的增強滲透和滯留效應(yīng)，可以使光敏劑更有效地靶向腫瘤組織。為了克服高度疏水性，Wu 等將一種傳統(tǒng)光敏劑四鉑酞菁絡(luò)合物(Tetraplatinated porphyrin complex, PtPor)和 CQDs 通過靜電作用結(jié)合形成一種新型治療診斷納米藥物(CQDs@PtPor)。

　　該復(fù)合物顯示出比裸 PtPor 更強的 PDT 效應(yīng)，這是由于 CQDs 提高了 PtPor 的 ¹O₂產(chǎn)率。這種基于遞送的光敏劑，在體外實驗中顯示出增強的治療效果和低毒副作用，在癌癥治療方面顯示出巨大的潛力。類似地，針對傳統(tǒng)光敏劑原卟啉 IX(Protoporphyrin IX, PpIX)在臨床應(yīng)用上存在的低單線態(tài)氧(¹O₂)產(chǎn)率以及光漂白和低生物相容性等限制，Aguilar 等提出了由 CDs 和 PpIX 以不同方式合成的綴合物 PpIX-CD 和 PpIX@CD，表征表明兩種綴合物對 PpIX 有著 48% 的負載率，CDs 的遞送使得 PpIX 有效作用于靶向癌細胞的同時，并沒有限制 ¹O₂產(chǎn)率。綜合實驗數(shù)據(jù)得到的結(jié)論為：經(jīng)過 CDs 遞送的 PpIX 暗毒性降低了 3.7 倍，光毒性增加了 4.1 倍。這就允許使用更低的藥物濃度實現(xiàn)相同的治療效果，對于生物醫(yī)學應(yīng)用具有重要價值。

　　CDs 也為光熱治療提供了新的思路和條件。IR780 碘化物(IR780)是一種在 780 nm 左右具有強吸收的染料，可以實時監(jiān)測體內(nèi)腫瘤的治療效果并誘導(dǎo)高溫，從而在照射部位引起癌細胞凋亡和腫瘤壞死，實現(xiàn)對癌癥的治療。IR780 幾乎不能溶解在任何溶劑中，這不可避免地影響了它的治療效果。此外，IR780 的光穩(wěn)定性差也限制了其應(yīng)用。Li 等將檸檬酸熱解并用乙酸對羥基官能團進行轉(zhuǎn)化得到石墨烯量子點，然后通過酰胺反應(yīng)將葉酸附著在 CDs 上得到 GQDs-FA。GQDs-FA 對 IR780 有著 33.19% 的高負載量，負載后 IR780 的水溶性提升了 2400 倍以上。更重要的是，負載 IR780 的 GQDs-FA 表現(xiàn)出良好的光穩(wěn)定性、腫瘤靶向性以及高光熱轉(zhuǎn)換效率。他們通過設(shè)計對照實驗得出結(jié)論：GQDs-FA 中的獨特完整 sp² 結(jié)構(gòu)域是具有異常高的負載能力的關(guān)鍵影響因素。在隨后的 Hela 細胞攝取實驗中，又證明了 FA 的存在使得負載后的 IR780 更容易被癌細胞攝取。

　　進一步地，又驗證了單獨的 IR780/GQDs-FA 相對無害，而在 808 nm 激光照射下對 Hela 細胞顯示出顯著的毒性。除了通過遞送光療試劑增強 PDT/PDT 的療效外，還有部分 CDs 自身可以發(fā)揮光敏劑 / 光熱劑的作用，這部分功能化 CDs 同時扮演著試劑與遞送載體兩重 “角色”，即 “自身遞送自身”，為光療提供了新的策略與研究方向。該部分研究現(xiàn)狀詳見補充文件第 4 頁及圖 S3。

　　Ju 等報道過一種多功能材料，即 N-GQD-DOX-APTES，其中，N-GQD 作為光敏劑在激光照射下產(chǎn)生活性氧殺死癌細胞。DOX 作為化療試劑，相比于游離 DOX 和 N-GQD-DOX，N-GQD-DOX-APTES 使得 DOX 能夠更加有效地在細胞核中積累。這可以歸因于兩個原因，一是 N-GQD 的遞送能力;二是(3 - 氨丙基)三乙氧基硅烷((3-Aminopropyl) triethoxysilane, APTES)的電荷轉(zhuǎn)換特性，即在弱酸性的腫瘤外微環(huán)境中表面電荷由負轉(zhuǎn)正，更易于通過帶負電的細胞膜，這進一步加強了納米粒子被腫瘤細胞的內(nèi)化能力。總之，基于 GQDs 所實現(xiàn)的化療和 PDT 雙重療法有效提高了抗癌治療效率。

　　4 協(xié)同治療

　　常規(guī)化療是癌癥治療中最重要的治療模式之一，但其治療效果往往不能完全達到預(yù)期，如 DOX 在臨床的應(yīng)用上往往會受制于不可逆的心肌損傷、心臟毒性和骨髓抑制，不能徹底殺死癌細胞。前文中所提到的基于 CDs 的靶向遞送極大地克服了傳統(tǒng)化療藥物的缺陷，增強了治療效果。此外，由于部分 CDs 可以吸收 NIR 光且有著較高的光熱轉(zhuǎn)換效率，還有些 CDs 能夠?qū)⑻囟úㄩL的光子轉(zhuǎn)移到細胞周圍環(huán)境中的氧分子中，產(chǎn)生具有細胞毒性的活性氧(特別是 ¹O₂)，因此，基于 CDs，將傳統(tǒng)化療和光療整合到一個納米平臺中無疑是一種非常有效的抗癌治療策略。

　　Liang 和他的同事們巧妙地設(shè)計了一種核殼結(jié)構(gòu)納米粒子(GQDs@DOX/PB)，在 808 nm 激光照射下顯示出優(yōu)秀的光熱性質(zhì)和光熱轉(zhuǎn)換效率，能夠有效地引起腫瘤細胞的熱消融，表現(xiàn)出優(yōu)于單一化療或 PTT 的抗腫瘤效率。此外，該納米粒子沒有溶血毒性，具有出色的血液相容性，能夠用于靜脈注射。因此，基于 CDs 的功能化納米平臺是腫瘤聯(lián)合治療有前途的研究方向。Mahani 等采用水熱法合成了 Cu,S,N-CQDs，并負載化療藥物雙硫侖(Disulfiram, DSF)，通過化療與 PTT 聯(lián)合的方式滅殺前列腺癌細胞。在體外細胞實驗中，808 nm 的光照射條件下，這些納米粒子能夠迅速升溫并加速釋放 DSF，最終殺死癌細胞。經(jīng)過計算，兩者的聯(lián)合指數(shù)能達到 71%，有望應(yīng)用于臨床治療。

　　傳統(tǒng)的光療往往都是采取單一模式，而單一模式下要么需要高功率激光照射以產(chǎn)生足夠的熱量，要么由于腫瘤內(nèi)的缺氧性質(zhì)而使得療效有限。因此，Sun 等提出了一種新的概念，即負載少量的光敏劑到光熱劑中(它們都可以被一個近紅外激光觸發(fā))以避免 PTT 和 PDT 的缺點。他們將微量的光敏劑氯素 E6(Chlorin e6, Ce6)錨定在富含氨基的紅色碳量子點(RCD)上，在 671 nm 近紅外激光照射下具有良好的光熱特性(光熱轉(zhuǎn)換效率為 46%)，同時 Ce6 的 PDT 也可以被該激光照射激活。研究結(jié)果表明，Ce6 修飾的 RCD(Ce6-RCD)在低功率激光照射下可產(chǎn)生良好的癌癥治療效果。Ce6-RCD 還表現(xiàn)出多模態(tài)成像能力(熒光(FL)、光聲(PA)和光熱(PT))，可以監(jiān)測光療過程。這項研究不僅提出了一種增強癌癥光療療效的策略，而且提供了一種可用于癌癥多模式成像引導(dǎo)和單 NIR 激光觸發(fā)的 PTT/PDT 協(xié)同治療的有前途的候選者。

　　Nan 等以貫葉連翹提取物為碳源，通過水熱法制備得到的 RCDs 可以同時產(chǎn)生可檢測的 ¹O₂和超氧自由基(O₂⁻)，通過改變?nèi)軇琑CDs 的 ¹O₂產(chǎn)率可以改變，而 O₂⁻產(chǎn)率不變。體內(nèi)實驗證明了合成出的 RCDs 可用深紅色熒光成像引導(dǎo)的 Ⅰ/Ⅱ 型 PDT 的新型納米粒子實現(xiàn)高效的抗癌效果。一方面，通過 Ⅰ/Ⅱ 型途徑實現(xiàn)可控的 ROS 產(chǎn)生殺傷癌細胞;另一方面，RCDs 固有的線粒體靶向性使其能夠精確靶向癌細胞，從而具有了癌癥治療候選物的潛力。總的來說，CDs 為光動力 / 光熱治療提供了全新的思路，除了作為載體提高光敏劑 / 光熱劑的利用率，達到更好的治療效果外，部分碳源所合成出的 CDs 可以直接作為光療試劑發(fā)揮作用或者輔助實現(xiàn)協(xié)同治療效果，具有重大的研究意義。

　　5 結(jié)論和展望

　　本文總結(jié)了 CDs 作為納米載體對于腫瘤治療的突破性進展。一方面是對于常規(guī)化療藥物的遞送，憑借靶向性，能夠在增強藥物療效的同時，降低對正常組織的毒副作用;另一方面，在 PDT/PTT 中，CDs 的靶向遞送能夠克服光療試劑本身存在的水溶性差等諸多缺陷，增強治療效果，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，也有部分 CDs 可以直接作為光療試劑實現(xiàn) “遞送自身”。此外，CDs 還在多種治療方式的聯(lián)合治療中扮演了重要角色，以 CDs 作為媒介，可以實現(xiàn)化療與光療的聯(lián)合，同時也可以實現(xiàn)光療之間的聯(lián)合治療，這進一步增強了對于腫瘤的治療效果。然而，盡管 CDs 作為納米載體在腫瘤治療的研究中已經(jīng)取得了諸多可喜的進展，但在面向未來的臨床轉(zhuǎn)化中，仍面臨著許多挑戰(zhàn)。

　　(1) 碳源以及合成方法。CDs 的來源廣泛，活性炭、碳納米管、石墨、氧化石墨烯、碳水化合物、生物質(zhì)和無機鹽等都可以作為前體，但是，廣泛的來源也意味著選擇的困難性。近年來，中草藥 CDs 成為了熱門研究領(lǐng)域。一方面，生物質(zhì) CDs 有著更好的生物相容性;另一方面，中草藥所制備出的 CDs 往往能夠在一定程度上繼承前者本身的藥效，對于疾病的治療具有一定積極作用。此外，CDs 的合成方法相對簡單，這可以有效控制成本。但近年來的研究表明，無論何種方法，所合成出的 CDs 都是不純的，其中往往摻雜著小分子和聚合物，因此會在后續(xù)的生物醫(yī)學應(yīng)用中存在差異。基于以上原因，可以看出在未來的 CDs 研究中，制備過程仍是不可忽視的一環(huán)，如何本著綠色安全的原則，選出合適的碳源，設(shè)計出簡單且可控的合成方式需要研究者們思考。

　　(2) 靶向性及穩(wěn)定性。表面修飾賦予了 CDs 靶向性，使其在早期的基于受體的腫瘤靶向治療研究中取得了成功;但不可忽視的一個現(xiàn)實是只有很少的受體僅在癌細胞膜上高度表達，大多數(shù)受體是同時存在于癌細胞和正常細胞中。另外，CDs 的穩(wěn)定性也面臨不確定性，存儲時間和環(huán)境條件的變化有可能導(dǎo)致 CDs 在生物體內(nèi)的分布和藥物釋放特性發(fā)生改變;表面修飾和藥物的負載可能對于 CDs 的整體性能造成影響;相比于實驗室條件，復(fù)雜的生物體內(nèi)環(huán)境對綴合物的穩(wěn)定性提出了更高的要求。面對這些問題，需要研究者們不斷摸索改進制備工藝、表面改性技術(shù)以及更加合理的存儲和應(yīng)用策略，來提高 CDs 在腫瘤治療中的穩(wěn)定性和有效性。

　　(3) 安全性。盡管研究表明絕大部分 CDs 有著較高的生物相容性，但這些結(jié)論都是基于傳統(tǒng)的斑馬魚或小鼠動物模型，而人類體內(nèi)環(huán)境有著更高的復(fù)雜性，這就對 CDs 的安全性提出了更高的要求。溫度、作用時間、pH 等一系列影響因素都有可能改變 CDs 的細胞毒性。還有極為重要的一點，那就是到目前為止，對于 CDs 在生物體內(nèi)的循環(huán)路徑以及排泄機制尚未完全明確，這都增加了 CDs 在真正臨床應(yīng)用上的不確定性。因此，在未來很長一段時間，CDs 的安全性評估仍是重中之重，在適當?shù)臈l件下，有必要借助非人靈長類動物進行毒性研究。

　　(4) 此外，長波長發(fā)射 CDs 合成仍然較少，特別是近紅外 CDs 的合成，這一點對于體內(nèi)應(yīng)用很重要。診療一體化以及相關(guān)的機制研究仍然處于起步階段，進一步深入的研究工作有待開展。

　　總的來說，盡管存在以上挑戰(zhàn)，但與其他納米材料相比，CDs 的優(yōu)勢顯而易見。經(jīng)過近二十年的發(fā)展，它們已在多個領(lǐng)域被證明是不可替代的。而在未來的研究方向中，除了需要攻克以上困難外，還有許多其他應(yīng)用前景：遞送基因片段以糾正或彌補患者的基因缺陷，實現(xiàn)對遺傳性疾病以及癌癥的治療;進一步開發(fā)基于 CDs 的協(xié)同治療，包括化療、光療以及聲療等治療方式的聯(lián)合;充分發(fā)揮 CDs 的熒光特性優(yōu)勢，實現(xiàn)診斷 - 治療的實時一體化。挑戰(zhàn)伴隨著機遇，我們期待未來開發(fā)出更多令人興奮的新型 CDs，并在臨床應(yīng)用中取得突破性進展。

李乃輝;張清梅;楊國慶;程澤偉;杜秀娟;孫凌翔;王 偉;李 冰,太原科技大學應(yīng)用科學學院;山西醫(yī)科大學口腔醫(yī)院;山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院,202412