引言

　　近年來，在世界范圍內，肥胖發病率逐漸增高，世界衛生組織(WHO)全球疾病負擔研究顯示，自 1980 年以來，全世界肥胖 / 超重的成年人比率增長了 28%，兒童增長了 47%。根據《中國居民營養與慢性病狀況報告(2020 年)》，城鄉各年齡組居民超重肥胖率均繼續呈上升趨勢，目前我國已有超過一半的成年人處于超重或肥胖狀態，6～17 歲的青少年超重和肥胖率也已接近 20%。肥胖導致許多慢性疾病發生，如慢性腎病、心血管病、非酒精脂肪肝和 2 型糖尿病。因此，有效降低肥胖病人的體質量將有助于降低肥胖相關并發癥、延長預期壽命以及改善生活質量。

　　目前，臨床上常用的減肥方式包括手術、藥物及飲食控制，對肥胖病人均具有一定的療效。袖狀胃切除和胃旁路手術適合于 II 度以上的肥胖病人，且為有創治療方式。減重藥物主要包括胰高血糖素樣肽 - 1(GLP-1)受體激動劑利拉魯肽和索馬魯肽，藥物刺激胰島 β 細胞分泌胰島素，可有效促進糖類物質的代謝，索馬魯肽可直接作用于下丘腦參與食物攝入和控制的神經元，進而通過增加餐后飽腹感、減少饑餓感和預期食物消耗量來減輕體質量，但其成本高，且有潛在的副作用和禁忌癥，并不適用于所有的肥胖病人。

　　因此，絕大多數的減重方案仍以飲食控制為主，如低碳水化合物飲食、低脂飲食等，但目前沒有證據證明某種飲食在減重方面更有優勢。Hall KD 等在臨床研究中發現，生酮飲食在降低病人葡萄糖和胰島素上有明顯效果，但在降低食欲方面低脂飲食效果更好。有證據表明，限制脂肪攝入的飲食控制方法會增加病人選擇精制食物的可能，攝入更多的糖，進一步加重血脂紊亂和胰島素抵抗。但是，高脂肪、中等蛋白含量的生酮飲食可以避免這種情況，并對減重具有一定的效果，現就其生酮飲食在減重中的應用作一綜述。

　　1 什么是生酮飲食

　　生酮飲食是 Mayo 醫學中心在 90 年前開發，最初用于兒童癲癇的輔助治療，其營養特點是高脂肪、適當蛋白質和低碳水化合物，經典的生酮飲食脂肪與碳水化合物和蛋白質的質量比為 4:1，87%～90% 的卡路里來自脂肪。膳食中的脂肪酸在肝臟氧化，生成酮體，包括乙酰乙酸乙酯、β- 羥基丁酸酯和丙酮。酮體通過血液轉運到各組織，轉化為乙酰輔酶 A，開始檸檬酸循環，提供能量。上述營養特點使體內的供能模式發生明顯改變，可促進機體消耗脂肪而不是糖原來合成 ATP。

　　2 生酮飲食的臨床用途

　　生酮飲食在臨床上有廣泛的用途，最常見的是可用于癲癇的輔助治療，可能與酮體的抗驚厥作用或酮體引發的神經元興奮性下降有關，也有研究報道與 mTOR 相關信號通路有關。生酮飲食也可用于腫瘤的輔助治療，動物研究發現，給予小鼠生酮飲食后，腫瘤縮小、惡液質改善、生存率提高。而且，對進展期腫瘤的病人，生酮飲食沒有嚴重的副作用，這可能與腫瘤細胞對葡萄糖的利用能力高，但是對脂肪酸氧化功能缺陷，飲食中的低碳水化合物、高脂肪剝奪了腫瘤細胞的能量來源有關。除此之外，生酮飲食對心血管疾病、多囊卵巢綜合征、2 型糖尿病、睡眠障礙等有輔助治療的效果，另有研究報道生酮飲食會產生明顯的抗炎的作用。

　　3 生酮飲食在減重中的作用及機制

　　使用生酮飲食治療時，機體會利用部分酮體供能，以中樞神經系統(central nervous system, CNS)為例。在正常生理狀態，如果飲食中 3～4d 缺少碳水化合物，CNS 會被迫尋找替代的能量來源 —— 酮體。酮體是在肝臟由脂肪酸分解生成，以乙酰乙酸的形式存在，正常生理狀態下，酮體的濃度常低于 0.3mmol/L，而葡萄糖濃度在 4mmol/L 左右，只有當酮體濃度達到 4mmol/L 左右時，CNS 可利用酮體供能。

　　上世紀 60 年代起，研究者逐漸認識到生酮飲食對代謝的影響，生酮飲食對減重的效果在眾多研究中得到了證實。除了降低體質量的效果外，其他臨床研究發現，低碳水化合物含量的飲食對機體某些代謝通路有改善作用，例如低碳水化合物可降低胰島素水平，有利于血糖控制和糖化血紅蛋白水平的下降。此外，由于胰島素可激活代謝通路中的某些關鍵酶，促使膳食中碳水化合物轉換為糖原和脂肪儲存，生酮飲食引起的胰島素水平下降，可促使脂肪合成及儲存減少。關于其影響體質量的機制，有以下幾種理論。

　　3.1 生酮飲食可降低食欲

　　Faiza Kalam 等對一系列同類的臨床研究進行 meta 分析，發現與其他飲食相比，生酮飲食可更有效地控制食欲，降低受試者對高熱量食物的渴求感。但其作用的機制尚未完全闡明，可能與以下幾方面有關。

　　3.1.1 生酮飲食中脂肪酸抑制了食欲

　　既往研究認為，大腦中可利用的葡萄糖濃度下降會導致饑餓，因此下丘腦中葡萄糖敏感的神經元可能參與了能量攝入的短期調節。近年研究發現，大腦多個區域中對葡萄糖敏感的神經元和對脂肪酸敏感的神經元均在能量代謝中發揮了非常關鍵的作用。例如，動物研究發現油酸會抑制食物攝取和葡萄糖生成。

　　3.1.2 生酮飲食調節神經內分泌激素的分泌

　　下丘腦外，弓狀核、下丘腦背內側核等，是中央和外周信號融合和相互作用的區域，通過這些信號之間的傳遞實現食物的攝入和能量消耗的調控。在外周組織中，有兩種信號參與攝食的調節。一種是外周信號分子，主要包括瘦素、胰島素和脂聯素，另一種是來自胃腸道的信號分子，主要包括生長素釋放肽、PYY、NPY、膽囊收縮素(CCK)和 GLP-1。食物在通過口腔，進入胃腸道后，食物中的成分通過刺激胃腸道、內臟脂肪等部位的感受器，分泌神經肽 Y、瘦素等入血，這些遞質通過血腦屏障，刺激這些功能核團內特定的感受器，發揮調節食欲的作用。這些遞質都受到飲食中成分的調節，例如，神經肽 YY 可受到食物中熱量和脂肪含量的刺激，釋放入血。有研究發現，在低熱卡飲食控制體質量后，多種進食相關激素均有顯著變化，如瘦素、PYY、胰島素、CCK、饑餓素等。這些研究結果均表明了生酮飲食可能影響某些激素的分泌來發揮其調節食欲的作用。

　　3.1.3 生酮飲食可調節腸道微生態影響食欲

　　腸道菌群在能量平衡中的作用近年來成為研究的熱點。研究表明，生酮飲食可調節肥胖病人中的擬桿菌門和厚壁菌門的比例，并改變了血漿代謝物和糞便膽汁酸譜特征，其誘導的體質量減輕與腸道真桿菌、羅斯拜瑞氏菌屬、克里斯滕森菌科和阿克曼菌屬增加相關。此外，腸道菌群組成的改變可引起營養物質吸收的變化和食欲改變，Cheng Z 和 Bagarolli RA 發現腸道菌群可將食物中的脂肪轉化為乙酸，乙酸則通過迷走神經向胰腺和胃發出信號。如促進胰腺內 β 細胞釋放胰島素，這會導致儲存更多的脂肪。促進胃分泌更多的饑餓素，會引起食欲變化。Lu 等研究發現生酮飲食可激活肝臟 PPARγ，該分子直接調控 GDF-15 表達，從而降低食欲減少能量攝入。另有研究表明酮體 β- 羥基丁酸(β-OHB)可抑制 I 類 HDAC，增強 ISC 的 Notch 信號通路。

　　3.1.4 生酮飲食通過增加酮體代謝降低食欲

　　代謝穩態與晝夜節律有關，生酮飲食可通過肝臟調節時鐘控制基因及 BMAL1 染色質募集，同時誘導肝臟和腸道 PPARα 的核積累，進而增加體內脂肪的代謝分解。血清中脂肪酸濃度升高，下丘腦弓狀核神經元細胞中的 FAS-CoA 濃度升高，脂肪酸一方面激活對 ATP 敏感性的 K + 通道，另一方面通過與脂肪酸轉移酶 / CD36 之間的相互作用，激活下游的信號分子，從而調節能量平衡。此外，脂肪酸可降低下丘腦 NPY 的表達。NPY 是一種重要的神經肽，是瘦素和胰島素在下丘腦的下游分子，具有抑制食欲的作用。

　　3.1.5 生酮飲食調節食欲的其它可能途徑

　　生酮飲食可調節脂肪因子的合成和分泌。當脂肪因子與其受體結合后，下丘腦弓狀核中的 AMPK 被磷酸化，增加對食物的攝取。此外，生酮飲食還可調節 γ 氨基丁酸和谷氨酸的合成與分泌，對食欲的調節具有重要的作用。

　　3.2 生酮飲食可減少脂肪積累

　　胰島素水平升高會促進機體將葡萄糖直接轉換為脂肪，儲存于脂肪細胞。相反地，生酮飲食中可消化碳水化合物攝入量的減少，減少了胰島素分泌，抑制了脂肪生成，提高了脂肪分解和酮體生成。酮體乙酰乙酸可通過乙酰乙酸 - GPR43 信號傳導激活血漿脂蛋白脂肪酶，促進血漿中的脂質利用。酮體可能會直接或間接降低食欲，從而減少能量攝入。

　　3.3 生酮飲食通過糖異生增加產熱

　　在正常生理狀態下，人體優先利用葡萄糖供能，但是生酮飲食碳水化合物含量極低，無法滿足人體對葡萄糖的需求。機體會通過糖異生作用，利用乳酸、丙酮酸、甘油、生糖氨基酸等轉變為葡萄糖或糖原，這一過程可能會導致 20%～33% 的熱量損失。

　　3.4 生酮飲食增加了酮體的排出

　　人體在進入生酮狀態后，雖然大部分酮體被身體利用，但有小部分酮體可通過尿液、呼吸、和汗液排出體外幫助身體消耗了部分熱量。

　　3.5 生酮飲食減少了身體水分的含量

　　生酮飲食在短期內可減少機體的水分儲存，一是身體儲存的糖原變少，而糖原通常是和水分結合在一起，所以當糖原減少，水分也會隨著流失。二是胰島素降低，會導致腎臟排泄更多的鈉離子，同時會有部分水隨之排出。但是，需要注意的是，由于脫水、尿液中酮體排泄增加，會導致機體發生電解質異常，如低鈉血癥和低鎂血癥。

　　4 生酮飲食的副作用

　　4.1 胃腸道反應

　　生酮飲食治療最常見的早期并發癥為胃腸道紊亂，包括惡心、嘔吐、腹瀉或便秘。這主要與胃腸道對脂肪的耐受性不足有關，同時生酮飲食的高脂肪含量延長了胃排空時間，增加了胃食管反流病、惡心和嘔吐的發生率。

　　4.2 腎功能損傷

　　在使用生酮飲食期間，由于攝入較高含量的脂肪，分解過程中容易產生酸中毒，檸檬酸鹽和鈣的自由離子活性增加，進一步導致尿結石。也有部分經調整的生酮飲食類型，會適當增加蛋白質攝入，這也會增加腎臟負擔。

　　4.3 骨密度降低

　　有動物研究發現，短期的生酮飲食會降低動物的骨密度，改變骨質成分。對難治性癲癇的兒童長期使用生酮飲食會引起進行性骨密度降低。長期生酮飲食引起酮體蓄積，導致慢性代謝性酸中毒，增加尿液中的鈣排泄，使骨鈣丟失增加。

　　4.4 其他

　　在實施生酮飲食期間，由于酮體可通過汗液和呼氣排出，因此可能出現口臭、皮疹等癥狀。

　　5 展望

　　體質量控制是一個長期的過程，目前有多種直接或間接的方式控制體質量增長，但是每種減重方案均有各自的利弊。生酮飲食不僅在癲癇、腫瘤發生等方面發揮重要作用，在減重方面，可以控制食欲，增加脂肪氧化分解從而影響食欲，對于部分常規飲食治療方法依從性差的病人可作為一種干預措施。但該方案仍存在諸多弊端，并不適用于所有肥胖病人，例如低血糖病人等，且該方案存在許多副作用，如可能誘發胃腸道紊亂、泌尿系統結石等，因此在臨床實踐中應酌情采用。

王雪瑩;賀藝璇;王 穎;張 靜;陳 輝;師梅梅;孫麗娟,西北大學生命科學學院;西北大學醫學院,202401