1 資料與方法

　　1.1 研究對象

　　本研究納入 2022 年 1 月 1 日至 2023 年 11 月 31 日于北京大學第三醫院風濕免疫科門診就診及病房住院的 RA 患者，均符合 2010 年美國風濕病學會 / 歐洲抗風濕病聯盟(American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism，ACR/EULAR)共同制定的 RA 分類標準 [7]，對患者進行問卷調查并收集病歷資料，進行回顧性分析。

　　1.2 臨床資料

　　收集 RA 患者的臨床資料，包括基本信息(性別、就診年齡、起病年齡、病程)、腫脹關節數、疼痛關節數、患者疼痛評分、患者對疾病總體活動評分、DAS28-ESR、是否存在關節外表現(如類風濕結節、干燥綜合征、肺間質病變等)，是否合并高血壓、糖尿病、高脂血癥等其他疾病。

　　1.3 實驗室檢查

　　記錄患者的實驗室檢查結果，包括血常規、肝功能、腎功能、類風濕因子(rheumatoid factor，RF)、抗環瓜氨酸肽(cyclic citrullinated peptide，CCP)抗體、抗核抗體譜、CRP、ESR、免疫球蛋白、補體等。

　　1.4 用藥情況

　　記錄 RA 患者的用藥史，包括 MTX 起始劑量、最大劑量、維持劑量、用藥相關不良反應、減量或停藥原因;記錄其他藥物應用史，包括激素、羥氯喹、雷公藤、來氟米特、艾拉莫德、依那西普、阿達木單抗、托珠單抗、利妥昔單抗等。

　　1.5 統計學分析

　　采用 SPSS27.0 統計軟件進行分析，正態分布計量資料采用均數 標準差(xˉ±s)進行描述非正態分布計量資料采用中位數M(P25,P75)描述定性資料采用n(%)

　　描述正態分布計量資料組間比較采用 t 檢驗非正態分布計量資料組間比較采用 Mann-Whitney 秩和檢驗，定性資料組間比較用卡方檢驗和 Fisher 確切概率法進行統計分析，采用多因素回歸分析降低年齡等混雜因素的影響P<0.05為差異有統計學意義。

　　2 結果

　　2.1 患者一般資料

　　本研究共納入 RA 患者 239 例，其中女性 201 例(84.1%)，平均年齡(54.5±14.3)歲，病程平均為(11.0±9.2)年。RF 陽性率為 71.1%，抗 CCP 抗體陽性率為 87.9%。疾病活動度 DAS28-ESR 評分平均值為(3.9±1.8)分。

　　常見的關節外表現包括干燥綜合征、間質性肺 病、貧血、類風濕結節、眼部病變等;常見的合并癥包括骨質疏松、高血壓、動脈粥樣硬化、糖尿病等。治療達標者有 101 例，占 RA 患者的 42.2%)，達到緩解者的比例為 25.9%(62/239 例)，低疾病活動度者占 16.3%(39/239 例)。符合 EULAR 定義的難治性RA患者有 26 例，占 RA 患者的 10.9%。

　　2.2 規律應用 MTX 與目前未使用 MTX 患者臨床特點的比較

　　RA 患者中曾應用 MTX 的比例為 84.1%(201/239 例)，目前規律應用者僅占 39.7%(95/239 例)，且用藥劑量普遍偏低，所有曾使用 MTX 者的起始劑量為每周(9.5±3.0)mg，最大劑量中位數為每周 15.0(10.0，15.0)mg，目前規律應用 MTX 者的當前劑量為每周(12.4±2.7)mg。目前仍規律應用 MTX 者與已停用 MTX 者相比，起始及最大劑量均較高 [起始劑量每周(10.0±2.9)mgvs.(8.6±2.8)mg，最大劑量每周 15.0(11.2，18.8)mgvs. 10.0(7.5，12.5)mg，均P<0.05]。

　　MTX 減量或停藥最常見的原因為用藥相關的不良反應，主要包括肝功能異常、胃腸道不適及白細胞減少。目前規律應用 MTX 者與未用 MTX 者(包括從未應用和已停用 MTX)相比，治療達標率更高(52.6% s.35.4%，P>0.05)、疾病活動度更低 [DAS28-ESR 評分(3.6±1.8)分 vs.(4.2±1.8)分，P<0.05疼痛關節數更少個22 S(8.6±10.4)個，P<0.05];而腫脹關節數、患者疼痛評分和總體評分、CRP、ESR 等指標兩組間差異無統計學意義。

　　2.3 達標患者與未達標患者應用 MTX 及合并用藥情況的比較

　　RA 的達標治療指通過密切監測和調整治療方案以盡快達到且維持治療目標，即實現臨床緩解或低疾病活動度。本研究中，患者的治療達標定義為DAS28−ESR<3.2其中低疾病活動度為2.6≤DAS28−ESR<3.2，臨床緩解為DAS28−ESR<2.6。與治療未達標的患者相比，達標者目前應用 MTX 的比例較高(48.5% us.33.3%，P<0.05)，既往應用 MTX 的比例相當(84.2%2s.84.1%，P>0.05)。

　　治療達標者應用的最大劑量較大中位數每周 15.0mg s.13.7mg，P>0.05)，目前 MTX 使用劑量較大 [每周(12.9±2.5)mgvs.(11.8±2.8)mg，P>0.05]，而起始劑量兩組相當 [每周(9.6±2.8)mg s.(9.5±3.1)mg，P>0.05]。在單變量分析中年齡小病程短關節外表現少、合并癥數量少、MTX 目前應用比例高等因素與治療達標相關，然而將上述變量與 MTX 起始劑量、MTX 最大劑量、MTX 目前劑量等納入多變量 Logistic 分析中，未見與達標相關的有統計學意義的明確獨立危險因素，提示 RA 療效受上述多種混雜因素影響。合并用藥方面，治療達標與未達標患者目前應用各種傳統合成的改善病情抗風濕藥(conventional synthetic disease modifying anti-rheumatic drugs，csDMARDs)的比例大致相當(P>0.05)，但未達標者聯合應用生物或靶向合成類藥物的比例較達標者更高(30.7% s,51.4%，P<0.05)。

　　2.4 目前僅使用 MTX 單藥者與 MTX 聯合其他 DMARDs 者臨床特點的比較

　　本組 RA 患者中，目前僅使用 MTX 單藥治療者僅占 7.5%(18/239 例)，大部分患者聯合其他 DMARDs 藥物治療。使用 MTX 單藥治療者較聯合用藥者的達標率更高(81.8% s.45.5%，P<0.05，MTX 目前劑量更大 [每周(14.3+1.9)mg 2s.(12.1+2.7) mg，P<0.05]，起始劑量更大 [每周(12.1±2.2)mg s.(9.8±3.0)mg，P>0.05]，最大劑量更大(中位數每周 15.0mgvs.12.5mg，P>0.05腫脹關節數較少個 vs. (3.8±6.5)個，P>0.05]、疼痛關節數較少 [(3.1±8.3)個 vs.(5.0±8.4)個，P>0.05]、CRP 更低 [(0.7+1.3)mg/L2s.(1.9+3.6)mg/L，P>0.05]、ESR 更低 [(17.6±8.9)mm/hvs.(21.8±16.2)mm/h，P>0.05]，疾病活動度更低 [DAS28ESR 評分，(2.7+1.8)分 1s。(3.8+1.8)分，P>0.05]。

　　2.5 RA 患者合并癥情況與 MTX 用藥劑量的關系

　　本研究納入的 RA 患者多有不同種類的合并癥，如纖維肌痛綜合征、骨質疏松、高血壓、糖尿病、高脂血癥、抑郁、焦慮等，可能會影響 RA 治療的效果以及用藥。本研究中，78.7% 的 RA 患者有合并癥(188/239 例)，每例患者平均有 2.4 個合并癥，治療達標者與非達標者相比合并癥較少(2.1 個 vs. 2.6 個，P<0.05)。患有合并癥的患者應用 MTX 的起始劑量、最大劑量及目前劑量均較低，其中，患有骨質疏松、高脂血癥、糖尿病的患者與未合并上述疾病者相比，MTX 各項劑量的差異更為明顯。合并骨質疏松的 RA 患者相比未合并者 MTX 的用藥劑量更低，起始劑量每周(9.0±2.7)mgvs.(11.2±2.9)mg，最大劑量每周 12.5(7.5，17.5)mgvs. 15.0(12.5，17.5)mg，目前劑量每周(11.7±2.8)mgvs.(13.0±2.4)mg，以上 MTX 各項劑量組間差異均有統計學意義(P<0.05)。其余合并癥的組間差異無統計學意義。

　　2.6 難治性與非難治性 RA 患者應用 MTX 的比較

　　根據 2021 年 EULAR 對難治性 RA 的定義，本研究中難治性 RA 患者的比例為 10.9%(26/239 例)。與非難治性 RA 患者比較，難治性 RA 患者既往應用 MTX 的比例較高(96.2% vs. 82.6%，P<0.05)，起始劑量較大 [每周(10.5 ± 4.1)mg vs.(9.4 ± 2.7)mg，P>0.05]，最大劑量較小(中位數每周 12.5mg vs. 15.0mg，P>0.05)，目前劑量較小 [每周(11.6 ±3.2)mg vs.(12.5 + 2.6)mg，P>0.05]，但各劑量組間差異無統計學意義。

　　3 討論

　　本研究納入了 239 例 RA 患者，治療達標者占 42.2%，其中緩解者比例為 25.9%，符合 EULAR 定義的難治性 RA 患者占 10.9%，與既往國外文獻報道的比例相似 [9 - 10]。本研究中大多數患者均有 MTX 應用史(84.1%)，而目前仍規律應用者僅占 39.7%，且應用劑量普遍偏低。根據相關指南的推薦，RA 治療首選 MTX，初始 MTX 口服每周 1 次，逐漸加量以達最佳療效。不同國家對 MTX 劑量的推薦略有不同，如歐美推薦最佳治療劑量為每周 20 - 25mg，日本推薦最大劑量為每周 16mg，而我國推薦常用劑量為每周 7.5 - 20.0mg，這與不同人群的體質量及可能的遺傳藥理學不同相關 [2,11]。用藥途徑方面，當每周劑量≤15mg 時口服與皮下注射 MTX 的生物利用度相似，但對于口服不耐受或口服最大耐受劑量仍不達標者可考慮皮下注射 [12]。CREDIT 研究和亞洲太平洋地區風濕病學學會聯盟的多中心研究中，我國 RA 患者達到緩解的比例分別為 14.88%、30.8%，應用 MTX 的比例分別為 53.83%、63.7%，而國外 MTX 的使用率約為 83%，提示我國 MTX 的使用率仍明顯低于國外 [2 - 3,5]。本研究中，RA 患者的緩解率高于以往國內的調查數據，MTX 的使用率與國外相似。目前規律應用 MTX 者與未用藥者相比，治療達標率更高、疾病活動度更低、疼痛關節數較少，提示應用 MTX 可能與病情控制良好相關。本研究中 MTX 減量或停藥最常見的原因為用藥相關的不良反應，最常見的不良反應包括肝功能異常、胃腸道不適及白細胞減少，以往文獻報道的其他常見不良反應包括口炎、脫發、致畸性、間質性肺炎、腎毒性、感染 [13 - 14]。MTX 使用率及用藥劑量低的其他原因包括用藥禁忌、備孕、對疾病認識不足、依從性差，此外，合并癥亦可能影響 MTX 的應用。本研究中 78.7% 的 RA 患者有合并癥，其中治療達標者相比非達標者合并癥較少，有合并癥者應用 MTX 的起始劑量、最大劑量及目前劑量均普遍較低，尤其是合并骨質疏松、高脂血癥和糖尿病的患者。

　　與未達標者相比，治療達標者目前應用 MTX 的比例較高、最大劑量及目前劑量均較大，而既往應用 MTX 的比例以及起始劑量在兩組間相當，因此推測大多數患者的起始治療遵循了指南推薦，而在隨后的長期維持治療中，可能因為各種原因減量或停藥，導致 MTX 應用欠規范，用量偏小，提示 MTX 使用率不高和劑量不足可能與治療不達標相關。但是，本研究的多變量 Logistic 分析未見與治療達標相關的有統計學意義的危險因素，提示 RA 療效受多種混雜因素(如年齡、病程、關節外表現等)的影響。本研究為回顧性研究，因此無法判斷 MTX 用藥情況與治療達標之間是否存在因果關系。

　　本研究的 RA 患者中目前 MTX 單藥治療者的比例較低，僅 7.5%，大部分患者仍需聯合其他 DMARDs 藥物控制病情。MTX 單藥治療者與聯合用藥者相比，MTX 目前劑量明顯更大，起始劑量和最大劑量也更大，臨床表現方面，疾病活動度更低，患者自覺癥狀較輕，但組間差異無統計學意義，提示目前 MTX 單藥治療者的病情更輕，對 MTX 的耐受性更佳、劑量更高。合并用藥方面，治療達標與未達標患者目前應用各種 DMARDs 的比例大致相當，但治療達標者應用生物制劑及靶向合成類藥物的比例較未達標者稍低，結合達標患者應用 MTX 的比例及劑量較高，提示 MTX 劑量充足者可能病情控制更佳，聯合用藥的需求可能更小。以往文獻報道，僅 25% - 40% 的 RA 患者應用 MTX 單藥治療可達到緩解，因此，研究者一直在努力尋找預測 MTX 藥物療效的方法，以期做到對 RA 患者更精準的分類和治療，主要包括臨床特點、基因特點、表觀遺傳學特點、蛋白及代謝組學特點、血清學特點、免疫學特點幾個方面 [15 - 17]。臨床方面的研究發現，吸煙、更長的病程、依從性差等與對 MTX 反應欠佳相關 [18 - 19]。

　　基因方面包括共同表位人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)等位基因、藥物代謝途徑中的關鍵酶、亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR)基因的多態性、溶質載體家族 19 成員 1(solute carrier family 19 member 1，SLC19A1)80AA 基因型等，但上述研究結論尚未得到其他研究證實 [20 - 21]。血清學方面，對 MTX 療效的預測模型中包括 RF 陽性，但無直接證據表明 RF 或抗 CCP 抗體陽性與 MTX 療效相關 [22]。免疫學方面，有研究發現了一些可能的標志物，包括治療前水平 CD39 Treg 細胞表達情況等 [23]。表觀遺傳學、蛋白組學和代謝組學研究可以提供潛在的生物標志物來源，有助于治療的分層，但目前仍處于研究早期階段，對于精準預測療效，仍需進行大量研究及驗證 [17]。

　　本研究發現難治性 RA 與非難治者比較，既往應用 MTX 的比例較高，起始劑量較大，但最大劑量及目前劑量較小，亦提示 MTX 劑量充足可能有利于病情控制。根據 EULAR 對難治性 RA 的定義，需要在 csDMARDs 治療失敗后，應用 2 種以上的生物或靶向合成類 DMARDs 治療失敗后才可以歸類為難治性 RA，本研究中部分患者的治療欠規范，該部分患者可能因此暫時被分類為非難治性 RA，因而真正的難治性 RA 患者比例可能更高，這一點也可能對 MTX 應用情況的分析造成影響。

　　本研究結果提示，MTX 應用率較高、劑量較大與病情控制較好相關，可見規范應用 MTX、用量充足在治療 RA 中非常重要。目前 MTX 的使用率及劑量不足的原因主要考慮為不良反應導致的對 MTX 不耐受，針對這一點，除了常規補充葉酸外，可考慮增加葉酸劑量、分次口服、采用皮下注射 MTX 等策略。針對其他原因，可通過加強對患者的宣教，盡早就診，勸說戒煙，規律隨訪，提高患者的依從性等來維持 MTX 的長期應用。

　　本研究的局限性包括：(1)單中心回顧性分析，樣本量較小，對治療達標與 MTX 使用之間無法確定因果關系;(2)未對患者用藥時間、MTX 累積劑量等方面做進一步分析，且患者回顧用藥情況時存在回憶偏倚，可能影響數據的準確性;(3)患者均為我院就診的患者，多數患者在我院規律隨訪，存在選擇偏倚，結論的代表性欠佳。因此，關于 MTX 的使用，仍需更大規模、更加深入的研究。

　　綜上所述，RA 患者中規律應用 MTX 的比例偏低，藥物劑量偏小，在臨床實踐中還需要提高 MTX 的使用率和用藥劑量，更好地實現 RA 患者的治療達標。

韓藝鈞;陳小莉;李常虹;趙金霞,北京大學第三醫院,202406